COVID 19 PÅVERKAN PÅ DET ENDOKRINA SYSTEMET

FORSKING - GOGGLE SVENSKA

Jag har markerat det jag tycker är intressant.

Abstrakt

Allvarligt akut luftvägsyndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) -virus har spridit sig världen över snabbt och orsakat en aldrig tidigare skådad pandemi. På grund av sjukdomens nyhet är den möjliga påverkan på det endokrina systemet inte klart. För att sammanställa en miniöversikt som beskriver möjliga endokrina konsekvenser av SARS-CoV-2-infektion, utförde vi en litteraturundersökning med nyckelorden Covid-19, Coronavirus, SARS CoV-1, SARS Cov-2, Endokrin och relaterade termer i medicinska databaser inklusive PubMed, Google Scholar och MedARXiv från år 2000. Ytterligare referenser identifierades genom manuell screening av bibliografier och via citat i de utvalda artiklarna. Litteraturgranskningen är aktuell till 28 april 2020. Mot bakgrund av litteraturen, vi diskuterar SARS-CoV-2 och utforskar de endokrina konsekvenserna baserat på erfarenheterna med strukturellt liknande SARS-CoV-1. Studier från SARS -CoV-1-epidemin har rapporterat om förändrade förändringar i de endokrina organen. SARS-CoV-2 fäster vid ACE2-systemet i bukspottkörteln vilket orsakar störning av insulinproduktionen vilket resulterar i hyperglykemiska nödsituationer. Hos patienter med tidigare existerande endokrina störningar som utvecklar COVID-19 garanterar flera faktorer beslut om hantering. Dosjusteringar av hydrokortison krävs för patienter med binjurinsufficiens. Identifiering och hantering av kritisk sjukdomsrelaterad kortikosteroidinsufficiens är avgörande. Patienter med Cushing-syndrom kan ha sämre resultat på grund av tillhörande immunbrist och koagulopati. D-vitaminbrist verkar vara förknippat med ökad känslighet eller svårighetsgrad för SARS-CoV-2-infektion, och ersättning kan förbättra resultaten. Robusta strategier som krävs för optimal hantering av endokrinopatier i COVID-19 diskuteras omfattande i denna mini-översyn.

SARS-CoV2 , COVID-19 , Endokrin

Utgåva avsnitt:

 Mini-recensioner

Coronavirussjukdom 2019 (COVID-19), som först rapporterades i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina, mot slutet av 2019, spridde sig snabbt runt om i världen och blev en viktig pandemi [ 1 ]. Det orsakas av virusets svåra akuta andningsorganssyndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), det sjunde koronaviruset som är känt för att orsaka sjukdom hos människor [ 2 ]. Inom sex månader har antalet dödsfall globalt överskridit 400 000, vilket resulterat i en aldrig tidigare skådad folkhälsokriminalitet [ 3 ].

Eftersom SARS-CoV-2 är ett nytt virus finns begränsade data tillgängliga om effekten av viruset på det endokrina systemet, inklusive bukspottkörteln. Eftersom den nya SARS-CoV-2 strukturellt sett liknar SARS-CoV-1, bör studien av patogenesen och den kliniska effekten av den kända sjukdomen vara till hjälp för att förstå de möjliga effekterna av den nya sjukdomen [ 4 ].

1. Patogenes

SARS-CoV-1 och SARS-CoV-2 tillhör ß-släktet från coronavirus-familjen [ 5 ]. Den genetiska sekvensen för SARS-CoV-2 har cirka 80% identitet med SARS-Co V-1 [ 6 ]. I SARS-CoV-1 använder den definierade receptorbidningsdomänen i membranet Spike (S) -proteinet hos viruset värdangiotensin-omvandlande enzym 2 (ACE2) som receptor för fusion av virus- och värdmembran [ 7–9 ]. Det verkar som att SARS-CoV-2 också använder samma mekanism för värdfästning [ 5 , 10 , 11 ].

Det inhalerade viruset binder till näshålets epitelceller [ 12 ]. Cilierade celler i den ledande luftvägen är de primära cellerna där viruset binder. I denna initiala fas kan viruset upptäckas av nässtoppar trots att patienten är asymptomatisk [ 12 ]. Viruss livscykel börjar när S-proteinet binder till ACE2. S-proteinet är ett trimetriskt piggglykoprotein beläget på virvelhöljet och består av en N-terminal peptiddomän, C-terminal Collectrin-liknande domän och ett intracellulärt segment med 40 rester [ 13 ]. Även om ACE2 har strukturell likhet med angiotensin-omvandlande enzym hämmas det inte av angiotensin-omvandlande enzyminhibitorer och angiotensinreceptorblockerare, utan uppregleras med deras användning [14 , 15 ]. ACE2-uttrycket är högst i njure, endotel, lungor och hjärta [ 13 , 16 ]. Huvudsubstratet för ACE2 är angiotensin II, och ACE2 fungerar som en negativ regulator av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom att konvertera det aktiva angiotensinet och angiotensin II till det inaktiva angiotensin 1-7 [ 17 , 18 ].

S-proteinet är ett trimeriskt piggglykoprotein beläget på virusets hölje [ 13 ]. Ursprungligen befinner sig S-proteinet i ett metastabelt prefusionstillstånd. S1-subenheten utlöser viral höljesfusion med cellmembranet via den endosomala vägen. Detta leder till att S1 tappas från prefusionskonformationen och gör att S2 kan uppnå ett stabilt tillstånd efter fusion [ 19–21 ]. Klyvningen av S-protein från SARS-CoV-1 utlöses av transmembranproteas serin-2 (TMPRSS2) och cathepsin. Emellertid är de exakta molekylerna som underlättar endocytos av SARS-CoV-2 ännu inte klarlagda [ 22 ]. Vidare kan klathrinberoende och klathrinoberoende endocytos också vara involverad i att förmedla den virala inträden [ 23 , 24]. Efter cellulär inträde släpper viruset sedan genom RNA i värdcellen som översätts till virala replikapolyproteiner pp1a och 1ab [ 25 ]. Dessa proteiner klyvs vidare till små partiklar av virala proteinaser. Polymeraset-tillverkare mer subgenomiska mRNA på ett seriellt sätt som slutligen översätts till relevanta virusproteiner som är sammansatta i den endoplasmiska retikulum och Golgi-apparater, tillsammans med genomet RNA till virioner. Virionerna släpps sedan via vesiklar ur cellen ( fig. 1 ) [ 26 , 27]. Bevis angående SARS-CoV-2: s affinitet till ACE2-bindning är oöverträffande. En studie antyder att SARS-CoV-2 S-proteiner binder till ACE2 med 10 till 20 gånger högre affinitet jämfört med SARS-CoV-1, medan en annan studie rapporterade att SARS-CoV-2-receptorbidningsdomän binder till ACE2 med en liknande affinitet till SARS-CoV-1 [ 5 , 28 ]. Även om humana obduktionsstudier har visat att SARS-CoV-1-RNA endast ses i celler som uttrycker ACE2, finns det några bevis för att RNA-materialet också ses i celler som saknar ACE2, vilket indikerar att det kan finnas andra faktorer än ACE2 som spelar en roll i inträde av dessa koronavirus i värdcellen [ 16 , 29]. Ändå finns det tillräckligt med bevis för ACE2 som förmedlare av viral inträde i alveolära celler och lokal skadlig aktivering av RAAS, så att behandling med rekombinant ACE2 betraktas som ett allvarligt terapeutiskt alternativ.

Figur 1.

Öppna i ny flikLadda ner bild

Viral inträde och cellulär patogenes. SARS-CoV-2-viruset kommer in i luftvägarna via epitelcellerna i näshålan (1). Viruset binder via sitt membranspikprotein S till cellmembranproteinet ACE2 i lungorna (2). TMPRSS2, ett annat cellmembranprotein, utlöser klyvning av S-proteinet i två underenheter (3). S1-subenheten främjar fusion av det virala höljet med värdcellmembranet som kulminerar endocytos av viruset (4). Viruset frisätter sedan sitt genomiska RNA i värdcellen (5). Det virala RNA översätts till polyproteiner pp1a och 1ab, som båda i sin tur genomgår proteolys av vitala proteinaser till små partiklar. Parallellt produceras mer genomiskt RNA via enzymreplikaset (6). Det genomiska RNA transkriberas till mRNA (7) och resulterar i viral proteinsyntes via translation (8). Det replikerade genomiska RNA och de syntetiserade virala proteinerna införlivas i virioner i RER- och Golgi-apparaten (9). Virionerna frisätts slutligen från värdcellen som vesiklar via exocytos (10). pp la och 1ab, virala replikapolyproteiner; RER, grov endoplasmatisk retikulum; S, Spike protein; TMPRSS2, transmembranproteas serin 2.

Efter den initiala symptomatiska perioden utan ett signifikant immunsvar börjar den andra fasen med ett initialt medfødt immunrespons [ 12 ]. Detta ses hos ~ 80% av patienterna, i vilka den kliniska kursen är relativt mild. Efter inträde av viruset i värdcellerna presenteras de virala antigenerna av antigenpresenterande celler igenkända av cytotoxiska T-lymfocyter. Det finns bevis för att vissa HLA-polymorfismer är relaterade till mottaglighet och skydd mot SARS-CoV-1-infektion [ 30–32 ]. Både cellulär och humoral immunitet aktiveras därefter efter antigenpresentation. En ny rapport avslöjade att antalet CD4 + och CD8 + T-lymfocyter minskas signifikant hos SARS-CoV-2-infekterade patienter [ 33 , 34].

Den potentiellt livshotande komplikationen av coronavirus är akut andningsbesvärssyndrom (ARDS), vilket är sekundärt till en "cytokinstorm" inducerad av hyperaktivering av transkriptionsfaktorn NF-kappa B (NF-BB) med frisättning av massiva mängder av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner. NF-KB aktiveras direkt av SARS-CoV-2 via mönsterigenkänningsreceptorer [ 35]. Nedreglering av ACE2 till följd av bindningen av SARS-CoV-2, och den resulterande ökningen av angiotensin II, aktiverar STAT 3. Aktivering av STAT 3 leder till hyperaktivering av NF-kB-vägen via IL-6-förstärkaren och den resulterande ökning av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner. Mycket höga nivåer av cytokiner inklusive IL1-B, IL1RA, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, fibroblasttillväxtfaktor 2 (FGF2), granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor, interferon-y (IFN-y), TNF-a, monocyt-kemoattraktantprotein-1 (MCP1), makrofaginflammatoriskt protein a och vaskulär endotelväxtfaktor-A har rapporterats hos de med svår COVID-19 [ 36 , 37 ].

Förutom lung involvering föreslås att virus som kommer in i kroppen via näspassagen kan få tillgång till centrala nervsystemet via luktkulan genom synapser som i SARS-CoV-1 och Mellanöstern respiratoriskt syndrom-coronavirus (MERS-CoV ) [ 38 , 39 ], och detta kan också vara ansvarigt för de tidiga symtomen på förlust av smak och lukt. Involvering av hjärnan har rapporterats hos patienter med svår COVID-19 [ 40 ]. Det finns också bevis på att SARS-CoV-2 orsakar betydande hjärtsjukdomar och njursjukdomar, eventuellt till följd av ACE2 / renin-angiotensinsystemrelaterade effekter.

2. hypofysen

SARS-CoV-1 har varit känt för att påverka hypothalamo-hypofysen-binjurens axel (HPA) orsakar övergående hypocortisolism. Mindre vanligt påverkas hypotalamo-hypofys-sköldkörtelaxeln vilket leder till sekundär hypotyreoidism [ 41 ]. Både reversibel hypofysit och en direkt hypotalamisk effekt har rapporterats som möjliga mekanismer [ 41 ]. Hos överlevande från SARS-CoV-1 har hypokortisolism rapporterats utvecklas gradvis som en sen komplikation under ett antal veckor från infektionsstart [ 41 ].

Postvirala syndrom manifesteras som låga energinivåer, lågt humör och yrsel; dessa har visat sig ha samband med postviral hypocortisolism och förbättras dramatiskt med kortisolersättning [ 41 ]. Vidare är insertions- / raderingspolymorfismer i ACE-genen som kodar för ACE-receptorer förknippade med en ökad risk för idiopatisk kronisk trötthet och kronisk trötthetssyndrom [ 42 ]. Dessa effekter har föreslagits förmedlas av ACE-receptorer som interagerar med neurotransmittervägar [ 41 ]. Eftersom ACE2 uttrycks i hypotalamus och kan störas av SARS-CoV-2-infektionen, kan det spela en roll i postviral trötthet och tillhörande hypokortisolism [ 43 , 44 ].

Det har visats att SARS-CoV kommer in i hjärnan via en ACE2-receptor som finns i luktkulan [ 39 ]. Vidare är det känt att SARS-CoV-2 orsakar anosmia och ålder, vilket kan vara relaterat till en lokal eller central patologi såsom skada på hypotalamus som leder till hormonbrister [ 45 ].

Bevis under SARS-epidemin 2003 antydde att aminosyrasekvensen för SARS-virus uppvisade molekylär mimik med ACTH; detta skulle leda till värdantikroppar mot virala antigener som bindemedel till ACTH-receptorer, vilket begränsade kortikosteroid-stressrespons [ 46 ]. Patienter som utvecklade hypokortisolism befanns återhämta sin HPA-axel inom 1 år [ 47 ]. Teoretiskt sett kan suprafysiologiska kortikosteroider vara fördelaktiga, men bevisen är otydliga. Molekylär efterligning av SARS-CoV-2 med ACTH har ännu inte rapporterats.

Hyperprolaktinemi är känd för att uppstå som svar på någon form av stress, inklusive infektioner [ 48 ]. Höga prolaktinnivåer har visats hos patienter med svår sepsis och hos spädbarn med svåra luftvägsinfektioner [ 49 , 50 ]. Prolactin har också visat immunmodulerande och antiinflammatoriska effekter i experimentella studier [ 51 ]. Det finns dock inga uppgifter om mottaglighet för infektion bland patienter med hyperprolaktinemi eller någon risk med prolaktinsänkande terapi. Tabell 1 sammanfattar de möjliga effekterna av SARS-CoV-2 på det endokrina systemet.

Bord 1.

Möjliga effekter av SARS-CoV-2 på det endokrina systemet

Patologi	Möjlig mekanism	Effekt på hormonell axel	Kliniska egenskaper	Ledningsproblem och lösningar
hypofys
Central hypokortisolism och hypotyreos	Hypofysit till seriesd av infiltration med virus [ 41 ] Hypotalamisk engagemang [ 41 ] Destruktion av ACE2 i hypothalamus [ 43 , 44 ] Molekylär efterlikning av SARS-CoV-1 till ACTH och efterföljande värdförsvarsmekanismer [ 46 ]	Nedsatt ACTH / kortisolproduktion Låga sköldkörtelhormoner ibland med låg TSH	Postviral syndrom [ 41 ]	Cosyntropin / Synacthen-test TSH och fri T4 Om brist, hormonersättning i fysiologiska doser [ 41 ]
hyperprolaktinemi	Dopaminergiskt stressrespons [ 48 ]	Övergående hyperprolaktinemi	Asymtomatisk	Prolaktinnivåerna kan vara höga vid akut sjukdom. Varning vid interaktioner mellan DRA och CYP450-inducerande antivirala medel och aminbaserade pressorer / inotroper [ 55 , 56 ]
Elektrolytobalanser
hypernatremi	Hög feber, takypné, gastrointestinala förluster, oförmåga att ta tillräcklig vätska [ 52 ]	hypernatremi	Nedsatt medvetenhetsnivå	Övervaka elektrolyter Ersättning Konvertera desmopressin till parenteral form [ 52 ]
hypokalemi	Gastrointestinala förluster [ 52 ] Uppreglering av RAAS genom nedbrytning av ACE2 [ 53 , 54 ]	hypokalemi	Kliniska egenskaper hos hypokalemi	Övervaka elektrolyter Ersättning
adrenal
hypoadrenalism	Adrenal nekros och vaskulit från direkt cytopatisk effekt eller inflammatoriskt svar [ 29 , 59 ]	Hypocortisolism	Postural hypotension Persistent lågt blodtryck Hyperkalemi och hyponatremi	Serum 9 am kortisol Cosyntropin test Hydrokortisonterapi
Thyroid
Hypotyreos	Förstörelse av follikulära och parafollikulära celler i sköldkörteln [ 83 ]	Primär hypotyreos	Hypotyreosfunktioner	Hög TSH och låg fri T4- tyroxinersättning
	Minskad aktivitet av typ 1 deiodinasaktivitet, ökad aktivitet av typ 3 deiodinasaktivitet och nedreglering av hypotalamisk hypofysaxel [ 82 ]	Sjuk euthyreoidism	Kliniskt inte signifikant	Svårigheter att differentiera vid akut sjukdom, testa TSH och fri T4 efter återhämtning
	Hypofysit / hypotalamisk engagemang [ 41 ]	Central hypotyreos	Hypotyreosfunktioner	Låg TSH och gratis T4- tyroxinersättning
Bukspottkörteln
Hypo- / hyperglykemi	Direkt viral skada på ACE2-uttryckande öceller [ 89 ] Hyperglykemi-glykosylater ACE2 och viralt S-protein, underlättar viral inträde [ 92 ] Pankreatit [ 90 ]: direkt viral skada, svar på systemisk inflammation, immunmedierad skada	Möjlig hypoinsulinemi Stressrespons uppreglerar kortisol, tillväxthormon och adrenerg aktivitet med hyperglykemiska effekter	Hyperglykemi Mild pankreatit: minimala eller inga symtom	Hyperglykemi förutspår dålig prognos Kräver ofta övervakning och titrering av behandling Potentiella anti-COVID-behandlingar kan orsaka hypo- och hyperglykemi [ 100 ]
parat
	Ingen direkt effekt	Inte identifierad	Inte identifierad	Ingen
gonader
hypogonadism	Inträde av virus i spermatogoni och somatiska celler med hjälp av ACE2-receptorer [ 123 , 124 ] Förstörelse av seminiferösa tubuli och reducerad spermatozoer från immunmedierad orkit [ 126 ]	Nedsatt spermatogenes och androgen synth	Manlig hypogonadism och subfertilitet	Uppföljning efter återhämtning efter akut infektion

Öppna i ny flik

A. Hanteringshänsyn hos patienter med preexisting (eller kända) hypofysiska tillstånd

Elektrolyt- och vattenobalanser kan uppstå i COVID-19 till seger av okänslig förlust orsakad av hög feber och takypné, gastrointestinal förlust som kräkningar och diarré, liksom oförmågan att ta tillräcklig vätska på grund av och försämrad medvetenhetsnivå [ 52 ]. Hypokalemia hade dokumentats som har tillskrivits uppreglering av RAAS genom nedbrytning av ACE2 av SARS-CoV-2 med ökad njurförlust av kalium [ 53 , 54 ]. Kliniker måste vara vaksamma med avseende på eventuella obalanser i elektrolyt och ska titrera alla kortikosteroider eller desmopressindoser i vilka därmed.Om intranasalt desmopressin inte kan administreras på grund av nedsatt medvetande, kan det omvandlas till en parenteral form (IV / IM) för att möjliggöra och strängare titrering [52 ]. Tabell 2 sammanfattar hanteringen av patienter med tidigare existerande endokrina tillstånd som drabbats av COVID-19.

Tabell 2.

Hantering av patienter med preexisting av endokrina tillstånd som påverkas av COVID-19

Endokrin tillstånd	Förvaltning
Diabetes insipidus	Titrera dosen av desmopressin enligt natrium i serum och osmolalitet. Konvertera till parenteral form (IV / IM) om intranasal väg inte är möjlig [ 52 ] Desmopressin dosekvivalenter [ 138 ]
	tabletter	Spray	injektioner
	100 | upp	2,5 pg	NA
	200 ug	5,0 och	<0,5 pg
	400 ug	10,0 | upp	<1,0 pg
hyperprolaktinemi	Bromocriptin: kan behöva dosjustering på grund av interaktioner mellan lopinavir / ritonavir, vilket ökar bromokriptinhalterna [ 55 ] Cabergoline: dosjustering krävs inte
GH-Brist	Fortsätt med samma dos av tillväxthormon hos de med etablerade GH-brist [ 58 ]
hypoadrenalism	Fördubbla morgondosen hydrokortison och fortsätt 20 mg 4 nya dagligen, eller ge dubbelt vanligt hydrokortisondos (”sjukdagsregel”), beroende på infektionsgraden och patientens funktioner [ 64 ] Under en binjurekris, IM eller IV hydrokortison 100 mg stat segt av 200 mg över 24 timmars infusion [ 66 ] Patienter med primär hypoadrenalism måste inte öka fludrokortisondosen [ 65 ] Kritisk sjukdomsrelaterad kortikosteroidinsufficiens (CIRCI): IV hydrokortison 400 mg dagligen i 3 dagar eller längre beroende på krav [ 70 ]
Cushings syndrom	Fortsätt medicinsk hantering hos personer med aktiv sjukdom IV etomidat med en hastighet av 0,04 till 0,05 mg / kg / h för de med svår sjukdom som är inriktade på en kortisolnivå 500-800 nmol / L [ 78 , 79 ] Antikoagulation som ska beaktas vid akut sjukdom [ 75 ]
Feokromocytom / paragangliom	Behandling med initiala alfa-adrenoceptorblockerare segt av beta-adrenoceptorblockerare beroende på blodtryck och hjärtfrekvens [ 81 ]
Hypotyreos	Inga dosjusteringar av tyroxin krävs
hypertyreos	Dosjustering av antityreoidemediciner som vanligt enligt sköldkörtelfunktionstesterna. Om blodprover inte kan utföras kan dosjusteringar göras baserat på grundlig historik och undersökning. Korttidsblock och ersättningsterapi som ett alternativ [ 87 ]
Hypoparathyroidism	Säkerställa en kontinuerlig leverans av kalciumtillskott Bibehålla normokalcemi göra hypokalcemi ökar riskerar för QT-förlängning med klorokin / hydroxiklorokin och azitromycin [ 112 ]
D-vitaminbrist	D-vitamintillskott för att uppnå och målnivå på> 50 nmol / L (20 ng / ml) [ 130 ] Under vintersäsongerna 2000-5000 IE dagligen upp till 10 000 IE beroende på behovet [ 131 , 132 ]
hypogonadism	Testosteron Tillfälligt avbrott kan vara tillgängligt om medicinering inte är fritt eller om det går att ändra till ett alternativ (t.ex. intramuskulära injektioner till testosterongel) Östrogenkonvertering till transdermala formuleringar när det är tillämpligt Trombosrisken är lägre med transdermal.

Öppna i ny flik

Baserat på den tillgängliga bevisen kan patienter med tidigare existerande hyperprolaktinemi fortsätta dopaminreceptoragonist (DRA) under pandemin och under akut mild till måttlig COVID-19. Hos patienter med hyperprolaktinemi ska prolaktinnivåer inte mätas för att bedöma sjukdomskontroll vid akut sjukdom. Det är anmärkningsvärt att patienter på DRA som utvecklar COVID-19 löper risk för läkemedelsinteraktioner. Antiretrovirala medel lopinavir / ritonavir, som för närvarande fungerar för behandling av COVID-19 i vissa delar av världen, kan hämma CYP3A4-enzym och kan öka plombromokriptinivåerna [ 55]. Emellertid är den kliniska betydelsen av högre plasma-bromokriptinnivåer osäker. Cabergolin påverkas mindre av sådana enzymmoduleringar endast en liten del av detta metaboliseras genom cytokrom P450-systemet [ 56 ]. Hos kritiskt sjuka COVID-19-patienter som behöver pressorstöd på grund av septisk chock kan komma av aminderivat (norepinefrin, epinefrin, dobutamin, dopamin) med DRA orsaka additiv vasospasm och en snabb blodtrycksökning till segd av farmakologisk synergism [ 55]. Därför krävs noggrann övervakning och tillfälligt avbrott av DRA vid allvarlig COVID-19 bör övervägas. Klorokin är inte känt för att interagera negativt med DRA. I själva verket har det visat sig inducerande celloptoptos i hypofystumörer när de nya i kombination med cabergolin i djurstudier [ 57 ]. Det är emellertid troligt att dessa positiva effekter inte kan observeras under kort exponering.

Patienter som har påbörjat GH-terapi kan fortsätta med samma dos [ 58 ]. Det rekommenderas dock till GH-terapi hålls kvar hos en patient med GH-brist som utvecklar COVID-19 [ 58 ].

3. Adrenal

Obduktionsstudier under SARS-epidemin avslöjade binjurekros, vaskulit i små vener av binjuremedulla och binjurens infiltration med monocyter och lymfocyter som orsakades av SARS-CoV-1 [ 29 , 59 ]. Virala antigener och den genomiska sekvensen för SARS-CoV-1 demonstranter i binjurarna [ 29 ]. Hittills har detta inte rapporter med SARS-CoV-2; emellertid kräver detta uppmärksamhet och ytterligare studier.

4. Hänsyn till ledningen

A. COVID-19 och Preexisting binjurinsufficiens

Patienter med tidigare existerande primär eller sekundär binjurinsufficiens löper hög risk för komplikationer under COVID-19-pandemin av flera skäl. Dessa patienter har ökad risk för dödlighet till sekvens av infektioner som utlöser och binjurekris. Vidare har en hög risk för infektioner, viktigt involverar de nedre luftvägarna, delvis till segmentd av nedsatt naturlig mördningscellfunktion [ 60 ]. Första infektioner i övre luftvägarna konstateras vara den vanligaste fallande händelsen för binjurskriser rekommenderas stränga handling mot infektioner [ 61 ].

Dessa patienter skulle vara på steroidersättning i fysiologiska doser, vanligtvis med hydrokortison som måste fortsätta utan störningar. Patienterna bör ha ett "steroidkortskort" och armband med detaljer om dosering av hydrokortison under en infektion. Standardriktlinjer föreslår att den vanliga steroiddosen fördubblas i sådana med ”sjukdagens regler”, vid mild till måttlig infektion [ 62 ]. Baserat på erfarenheterna under COVID-19-pandemin, som är förknippad med kontinuerlig höga nivåer av akut inflammation, föreslås emellertid att visa behandling kan vara otillräcklig behandling som kan användas i perioder med glukokortikoidbrist hos dessa patienter med kontinuerligt kontinuerlig inflammation [ 63 , 64]. Därför föreslås och omedelbar dos av fördubblat hydrokortison morgondos, segt av en ersättningsdos på 20 mg fyra upptagen dagligen som ett bättre tillvägagångssätt i det nuvarande sammanhanget ger det ger en jämnare och kontinuerligt glukokortikoidtäckning [ 64 ]. Detta bör avsmalna för att fördubbla patienterna vanliga dos när de inte har någon feber och visar klinisk förbättring, serie av avsmalnande tills rutinedosen när de är helt asymptomatiska [ 64]. Emellertid rekommenderas ett individualiserat tillvägagångssätt baserat på patientens egenskaper och infektionens svårighetsgrad det är uppenbart till alla patienter med COVID-19 inte uppträder på samma sätt. COVID-19-PCR-positiva, asymptomatiska patienter kanske inte bör öka sin rutindos. Således rekommenderar vi att det är tillgängligt att diskutera med den behandlade endokrinologen inom man gör ändringar i steroidersättningsdosen för en COVID-19-patient med binjurinsufficiens.

Om de är inlagda på sjukhus med lunginflammation, bör patienterna noga övervakas med avseende på akuta binjurinsufficiens, såsom synkope, kräkningar, hypotension och obalanser i elektrolyt inklusive hyperkalemi, hyponatremi och hypoglykemi [ 65 ]. Allvarlig lunginflammation eller några egenskaper hos akut binjurinsufficiens skulle motivera IV eller IM hydrokortisonbehandling med 100 mg omedelbart, följt av 200 mg var 24: e timme som en kontinuerlig IV-infusion eller 6 timmar i uppdelade doser, åtföljd av lämplig vätskeupplivning [ 66 ] . Patienter med primär binjurinsufficiens skulle inte behöva ytterligare fludrokortison i denna inställning eftersom hydrokortisondoser över 50 mg per dag är kända för att vidta adekvata åtgärder på mineralokortikoidreceptorer [ 65 ].

Under SARS- och MERS-epidemier befanns farmakologisk behandling med glukokortikoider resultera i negativa resultat. Detta var grunden för riktlinjerna från Världshälsoorganisationen mot deras rutinanvändning för COVID-19-patienter [ 67 , 68 ]. Emellertid skulle steroider i fysiologiska doser för binjurinsufficiens vara fördelaktiga och förbättra resultaten hos dessa patienter. Beslutet om hydrokortisonbehandling och lämplig dos kan styras av baslinjenivån för baslinjen och den målsnivå som förväntas hos svårt sjuka patienter på intensivvårdsavdelningar (se följande avsnitt).

B. COVID-19 och kritisk sjukdomsrelaterad kortikosteroidinsufficiens

Vanligtvis resulterar varje stressande tillstånd inklusive infektioner i aktivering av HPA-axeln med ökad utsöndring av kortikosteroider för att optimera stressresponsen. De starkaste aktivatorerna på HPA-axeln är hypoxi, hypotension och sepsis. Hos vissa patienter med kritisk sjukdom eller sepsis kan detta svar vara otillräckligt på grund av nedsatt kortisolutsöndring eller kortisolresistens orsakat av avvikelser i glukokortikoidreceptorer, känd som kritisk sjukdomsrelaterad kortikosteroidinsufficiens (CIRCI) [ 69 ]. Förekomsten av CIRCI under en infektion är förknippat med ökade inflammatoriska markörer, avvikelser i indikatorer för koagulering och en långvarig intensivvårdsavdelning [ 70]. CIRCI bör beaktas i alla kritiskt sjuka patienter med COVID-19 som har hypotoni som är eldfast mot vätske- och vasopressorbehandling [ 70 ] Även om det är ovanligt kan dessa patienter också visa hyperkalemi, hyponatremi och hypoglykemi [ 69 , 70 ].

Baserat på tillgängliga bevis ökar en slumpmässig serumkortisol på mindre än 275 nmol / L (10 ug / dL) eller en serumkortisol med mindre än 248 nmol / L (9 ug / dL) vid 1 timme efter 250 ug cosyntropin / Synacthen kan användas för att diagnostisera CIRCI [ 69 , 70 ]. Det är dock viktigt att vara medveten om att detta stimuleringstest kan ha en låg känslighet hos kritiskt sjuka patienter och kan vara svårt att genomföra [ 69 ]. Dessutom måste man vara medveten om att tröskelnivåerna för kortisol kommer att variera beroende på analys. Dessa analysrelaterade variationer kan vara ännu mer framträdande hos kritiskt sjuka patienter på grund av närvaron av heterofila antikroppar och kortisolmetaboliter och kan påverka diagnosen CIRCI [ 69 , 71]. Av dessa skäl kan en glukokortikoidstudie övervägas baserat på kliniska parametrar, oavsett kortisolrespons, efter en diskussion mellan den behandlande intensivisten och endokrinologen. Patienter med CIRCI kan behandlas med IV-hydrokortison (upp till 400 mg / dag) i 3 dagar eller längre beroende på de kliniska parametrarna, med långsam avsmalnande doser när patientens tillstånd är stabilt [ 70 ]. Beslutet om hydrokortisonbehandling bör fattas med försiktighet, och det är också viktigt att vara medveten om eventuella läkemedelsinteraktioner också. Ritonavir är känt för att hämma cytokrom P4503A-enzymet och därmed öka exponeringen för kortikosteroider och förlänga deras halveringstid [ 72]. Det är anmärkningsvärt att efter en cytokinstorm kan det finnas immun "utmattning" och kortikosteroider kan vara skadliga [ 35 ].

C. COVID-19 och Cushings syndrom

Patienter med Cushings syndrom (CS) kan uppleva förseningar i diagnostisk utvärdering och kirurgisk hantering, samt avbrott i kontinuerlig tillförsel av medicinering under COVID-19-pandemin, med katastrofala konsekvenser. Därför är det absolut nödvändigt för team som hanterar dessa patienter att identifiera och ta itu med dessa problem [ 73 ].

Det finns inga data angående beteendet hos COVID-19 hos patienter med CS. Det är emellertid troligt att metabolism och andra komplikationer associerade med CS leder till en dålig prognos. Diabetes och hypertoni karakteristiskt sett i CS har identifierats som välkända dåliga prognostiska faktorer i COVID-19 oberoende av ålder, och detta kan bidra till dödlighet bland CS-patienter [ 74 ]. Dessa patienter kan vara mottagliga för allvarlig lunginflammation med sekundära bakterieinfektioner från förändringar i vita blodkroppar och funktion, minskade lymfocyter med CD4 till CD8-förhållande och reducerad verkan av naturliga mördare celler sekundärt till glukokortikoidöverskott [ 75 ].

Koagulopati förknippad med förhöjd D-dimer har observatörer i COVID-19; Detta är konsekvent associerat med multiorgan-misslyckande och dåligt resultat [ 76 , 77 ]. Det är välkänt att ökad produktion av fibrinogen, faktor VIII och von Willebrand-faktor tillsammans med nedsatt fibrinolys i CS och ger upphov till ett pro-trombotiskt tillstånd. Denna risk kan eventuellt förvärras om den infekteras med SARS-CoV-2 [ 78 ].

Inträde av SARS-CoV-2 i celler via ACE2 på cellmembranet leder till nedbrytning av ACE2, varigenom RAAS regleras upp, vilket resultat i hypokalemi [ 54 ]. Hypokalemi kan vara mer allvarlig hos patienter med CS få de har förekommande kortikosteroidinducerad kaliumutarmning.

Som diskuterats finns det flera mekanismer som kan hjälpa till ökad dödlighet hos CS-patienter med COVID-19. Därför är det viktigt att följa standardiserade åtgärder för att förebygga infektioner. Under en infektion måste blodtryck och blodglukosnivåer noggrann övervakning och hantering enligt standardriktlinjer. En nära övervakning av elektrolyter är viktigt. Profylaktisk, lågdoserad heparin med låg molekylvikt bör i allmänhet ges, det finns inte några större kontraindikationer [ 76]. Läkemedelsbehandling bör övervägas för patienter med aktiv CS till infektioner avtar och de är stabila till genomgå definitiv behandling. Intravenöst etomidat kan övervägas hos patienter med svår sjukdom som behöver parenteral glukokortikoidsänkande terapi med noggranna dosjusteringar för att uppnå och målkortisolnivå. Om patienten har samexisterande akut njurskada är det tillgängligt med ytterligare strikt dostitrering. Det är viktigt att komma ihåg att prekursorn 11-deoxykortisol kan korsreagera i många analyser [ 79 , 80 ].

D. COVID-19 och feokromocytom och paragangliom

På grundval av nuvarande COVID-19-pandemin kan regelbunden uppfylla av diagnostiserade patienter försenas. Dessa patienter har inte en ökad risk att infektera infektioner och allmänna sjukdomsförebyggande åtgärder kan segmentas. Om infekterad med SARS-CoV-2, kan plasma och urinmetanefrin höjas från tillhörande stressrespons och mätning under sjukdom ger falskt positiva resultat [ 81 ]. Under infektioner kan behandling via α-adrenoreceptorblockad, eller ß-adrenoreceptorblockad efter adekvat α-adrenoreceptorblockad övervägas för att förhindra möjliga kardiovaskulära komplikationer [ 82 ].

5. Sköldkörtel

En rapport om testare av sköldkörtelfunktion hos 48 patienter infekterade med SARS-CoV-1 visade minskad fri T3 och fri T4 hos 94% respektive 46% av patienterna. TSH-nivåer i serum reducerades också hos dessa patienter, vilket ökade möjligheter till antingen central hypotyreoidism eller ”sjukt euthyreoid” -syndrom [ 83 ]. Jag en annan uppföljningsstudie som tittade på endokrina störningar bland 61 patienter som hade SARS, identifierare 2 patienter som hade subklinisk tyrotoxikos, 3 hade centrala hypotyreos och 1 hade primär hypotyreos med positiva autoantikroppar i sköldkörteln [ 41]. Graden av hormonellt försämring och kliniska egenskaper beskrivs inte. Därför är tidigare odiagnostiserad primär hypotyreos och återhämtning av central hypotyreos eller sjuk euthyreoidism möjligheter som bör övervägas.

Akuta och kroniska faser av kritisk sjukdom har olika effekter på sköldkörtelaxeln [ 84 ]. Sjuk euthyroid-syndrom eller ”icke-sköldkörtelsyndrom” kan manifestera hos patienter med COVID-19, som under den akuta och återhämtningsfasen av sjukdomen, vilket ytterligare kan komplettera dem hantering. Denna mekanism är komplex. Under en akut sjukdom kan förändringar i bindning av sköldkörtelhormon, cellupptag och minskad aktivitet av typ I-deiodinasenzym leda till minskad konvertering av T4 till T3 [ 84 ]. Aktivitet av deiodinas-enzymaktivitet reduceras igen den påverkas av olika ämnen inklusive cirkulerande kortisol, cytokiner, endogena fria fettsyror och olika läkemedel som ska användas vid hantering [ 84]. Ökad T3-katabolism i perifera vävnader kan uppstå på grund av ökad aktivitet av typ 3-deiodinas [ 84 ]. Den kumulativa effekt är låga cirkulerande T3-nivåer [ 84 ]. Förutom dessa förändringar leder nedreglering av hypothalamo-hypofysaxeln till låga cirkulerande TSH- och T4-nivåer under sjukdomsförloppet [ 84 ]. Att förstå detta från central hypotyreoidism kan vara svårt i det akuta stadiet och kan kräva omvärdering senare. Om man misstänker icke-sköldkörtelsyndrom, rekommenderas för närvarande inte behandla med tyroxin eller liotyronin på grund av brist i klinisk nytta och säkerhetsproblem [ 84 ].

Även om det finns motstridiga bevis har två oberoende studier visat de negativa effekterna av SARS-CoV-1 på sköldkörteln i obduktionsprover. I en studie visade prover av alla 5 patienterna förstörelse av follikulär epitel och exfoliering av epitelceller i folliklarna. Det fanns också bevis på förstörelse av parafollikulära celler [ 85 ]. En annan liknande studie visade deformation, utvidgning och dystrofi av follikulära celler samt en reducerad mängd tyroglobulin i follikulära epitelceller hos alla fyra patienter som dog av SARS [ 86 ]. I en annan obduktionsstudie med fyra patienter som dog av SARS-CoV-1 sågs emellertid varken viralt RNA-material eller antigener i sköldkörteln [ 87 ].

En ny rapport från Italien om en ung kvinna som återhämtat sig från SARS-CoV-2 beskriver det första rapporterade fallet av subakut tyroiditis kronologiskt relaterad till denna virusinfektion [ 88 ]. Med den kända föreningen av subakut sköldkörtel med föregående virusinfektioner är det möjligt att sköldkörteln är etiologiskt relaterad till SARS-CoV-2-infektion.

A. Hanteringshänsyn till Preexisting-sköldkörtelförhållanden

Om infekterad med COVID-19 bör patienter med central hypotyreoidism och primär hypotyreoidism rådas att fortsätta samma dos eller högre doser av tyroxin, beroende på kliniskt sammanhang. Patienter på antyroidbrusande läkemedel skulle behöva vara extra försiktiga göra tecken på neutropeni och COVID-19 kan härma varandra. Akut medicinsk vård och ett fullständigt blodantal bör ordnas för dessa patienter i tvivel. För patienter som använder antithyreoidemedicin kan regelbundet samråd med sin läkare ofta skjutas upp, män läkare kan titreras enligt sköldkörtelfunktionstester. Om blodprover inte finns tillgängligt rekommenderas och grundlig klinisk bedömning och historik.Konsultation rekommenderas i situationer som graviditet, dålig sjukdomskontroll och patienter med negativa effekter på mediciner. Definitiv terapi skjuts upp bäst till epidemin kontrolleras om den inte använda som en akutåtgärd hos en dåligt kontrollerad patient. Blockering och ersättningsterapi föreslås också om övervakning av sköldkörtelfunktionen inte är möjlig under en avsevärd period [ 89 ]. Hos patienter med underliggande sköldkörtelsjukdom under en akut sjukdom kanske sköldkörtelfunktioner inte visar den faktiska sköldkörtelstatusen, vilket betonar vikten av klinisk utvärdering, om dosjusteringar krävs.

Det finns inga tydliga bevis på COVID-19 hos patienter på immunsuppressiva [ 90 ]. Patienter som är på glukokortikoid och mykofenolatmofetil för sköldkörtelögonsjukdom bör dock dock hålla sig till sociala distans- och infektionsåtgärder på grund av potentiella risker för komplikationer.

6. Bukspottkörtel

ACE2 uttrycks i bukspottkörtelceller. En djurstudie och en postmortemstudie bland dödsfall i SARS visade att ACE2 uttrycks i holmar snarare än den exokrina bukspottkörteln; specifikt i p- och 6-celler i motsats till a-celler [ 91 , 92 ]. Däremot visade en populationsbaserad studie som analyserade bulk-RNA-sekvensdata att exokrina vävnader (främsta kanalceller) uttrycker mer ACE2 än öceller [ 93 ]. Det är inte känt om SARS-CoV-infektioner för mänstret för pankreascell ACE2-uttryck beroende på etniska eller andra variationer. I själva verket har djurstudier visat att diabetes ökar ACE2-uttrycket i bukspottkörteln såväl som lungor och andra vävnader [ 94 ].

En studie under SARS-epidemin visade ACE2-uttryck i holmar och en hög förekomst av hyperglykemi bland SARS-patienter. Författarna spekulerade i att SARS-CoV-1 direkt kan infektera öceller som orsakar deras dysfunktion, vilket resultatet i hyperglykemi eller nyutsatt diabetes [ 92 ]. Pankreasskada (hydropisk degeneration, fet degeneration och interstitiell proliferation) har visats i vissa postmortemstudier [ 95 ] men inte i andra [ 96 ]. På liknande sätt hittades viralt material från SARS-CoV-1 i bukspottkörtelcellerna i vissa [ 87 ], men inte i andra studier efter postmortem [ 97 ]]. Hittills har inga postmortemstudier under COVID-19-pandemin rapporterat förändringar i bukspottkörtelvävnader. Inga studier har beskrivning av skillnader i insulinnivå eller insulinresistens för att etablera en direkt koppling mellan koronavirusinfektioner och hyperglykemi.

Det är känt att virusinfektioner orsakar typ 1-diabetes genom att trigga produktioner av korsreaktiva antikroppar som ett resultat av molekylär mimik eller genom att aktivera korsreaktiva T-celler [ 98 ]. Även om detta är välkänt med enterovirus, influensavirus, cytomegalovirus, rotavirus och coxsackie-virusinfektioner, har det aldrig (hittills) beskrivningar med coronavirusinfektioner.

A. Glukoshomeostas

Under SARS-epidemin, i en kohort av 39 nondiabetiska nonglukokortikoidbehandlade patienter, utvecklade 20 nyanfallande fastande hyperglykemi (> 7 mmol / L), med början från den tredje dagen på sjukhuset och omvänt med 2 veckor i majoritet, medan 2 patienter fortsatte att ha diabetes 3 år senare [ 92 ]. Detta observerades inte i kontrollgrupperna med lunginflammation utan SARS och friska syskon till SARS-patienter. Postprandial plasmaglukos, insulinnivåer och insulinresistens rapporterades inte.

Data från den aktuella COVID-19-pandemin är begränsade. En studie bland patienter med diabetes och COVID-19 rapporterade att glukosnivåerna i preprandial och postprandial var över 29,4% respektive 64,5%, medan 10% drabbades av minst och hypoglykemisk händelse [ 99 ]. Detaljer om deras antidiabetiska behandlingar, resultat eller utdelning med kontrollgrupp rapporterades inte. Anekdotiska rapporter från experter som tar hand om COVID-19-patienter noterar och högre förekomst av hyperglykemi, nyutsatt diabetes, diabetisk ketoacidos och euglycemisk ketoacidos [ 100 ].

Varje infektion eller akut sjukdom skulle utlösa inflammatoriska och stressresponser med ökning av cytokiner, kortisol, sympatisk aktivitet och tillväxthormon. Dessa kommer att inducera ett tillstånd av insulinresistens som orsakar hyperglykemi. Hittills förblir robusta vetenskapliga data för knappa för att bekräfta att koronavirusinfekterade patienter utvecklar hyperglykemi med större svårighetsgrad eller frekvenser, utöver vad som förväntas vid någon akut allvarlig sjukdom.

Oavsett orsaken förutspår hyperglykemi en dålig prognos och garanterar snabb erkännande och korrigering. Baserat på de experimentella observationerna har en paracrin loophypotes föreslagits för att förklara denna risk. SARS-CoV infekterar alveolära Celler and isceller i bukspottkörteln, orsakar hyperglykemi till följd AV dyscellfunktion på öarna, and This ökar glykosyleringen AV ACE2 and Virala piggproteiner, Vilket underlättar viral Intrade i värdcellerna and därmed inrättar en ond cirkel [ 101 ].

Alfacellskada kan predisponera för hypoglykemi. En överskottsrisk för hypoglykemi beskrivs emellertid inte under SARS-epidemin. En rapporterad händelse av dödlig hypoglykemisk koma påverkade en patient med diabetes; emellertid beskrivs de administrerade antidiabetika inte [ 102 ]. Samma författare noterade en ökad förekomst av leverskada bland patienter med diabetes och SARS, vilket också kan bidra till hypoglykemi [ 102 ]. Hittills har ingen koppling mellan alfacellfunktion eller glukagonnivåer och coronavirusinfektioner beskrivits.

B. Pankreatit

Trots utbrett uttryck av ACE2 i pankreasvävnader har pankreatit varit ovanligt med koronavirusinfektioner. Inga händelser av pankreatit har beskrivits under SARS-CoV-1 eller MERS-CoV-epidemier som kan hänföras till virusinfektionen. Under den aktuella COVID-19-pandemin har mild pankreatit (diagnostiserats baserat på förhöjd serumamylas och / eller lipas) beskrivits hos patienter med svår COVID-19 [ 93 ]. Det är osäkert om den milda pankreasskadan var ett resultat av direkt viral invasion eller det systemiska inflammatoriska svaret. Ändå är det viktigt att erkänna detta eftersom pankreatit i sig kan förvärra ARDS, de största livshotande följderna av COVID-19.

C. COVID-19 hos personer med diabetes

Prognostiska och administrativa konsekvenser av möjlig bukspottkörtelskada på patienter med COVID-19 och på personer med förebyggande diabetes granskas i detalj någon annanstans [ 103–105 ].

Kort sagt, personer med diabetes bör säkerställa en hälsosam livsstil, regelbunden glukosövervakning och anslutning till farmakoterapi under denna pandemi. Även om diabetes inte ökar risken för infektion, ökar den risken för komplikationer och dödsfall [ 74 , 106 ]. Fetma, hypertoni och hjärt-kärlsjukdomar är vanliga comorbiditeter av diabetes och är alla kopplade till biverkningar med COVID-19 [ 107 , 108 ]. Att upprätthålla god glykemisk kontroll förbättrar resultaten [ 109 ]. Specifika terapier för SARS-CoV-2 kan ha terapeutiska konsekvenser när de används hos personer med diabetes, vilket således motiverar deras försiktiga användning [ 103 ].

D. COVID-19 i patienter med bukspottkörtelnuroendokrina tumörer

Huruvida patienter med dessa sällsynta störningar är mer mottagliga för COVID-19 och dess komplikationer, eller om COVID-19 kan utfälla tumörrelaterade komplikationer (infarkt eller nekros) hos dessa patienter är okänt. Patienter med glukagonoma kan ha ökad risk för svår COVID-19 på grund av hyperglykemi och trombofilt tillstånd [ 110 ]. Patienter på immunsuppressiv behandling kommer också att vara sårbara för COVID-19. Implikationer för hantering av dessa patienter under COVID-19-pandemin granskas någon annanstans [ 111 ].

7. Parathyroid

Även om det inte finns några bevis för att primär hyper- eller hypoparathyreoidism är riskfaktorer för COVID-19, kan varje infektion innebära utmaningar i hanteringen av dessa sjukdomar. Patienter med kronisk nedsatt njurfunktion och paratyreoidysfunktion kan ha risk för COVID-19 på grund av den underliggande njursjukdomen.

Intracellulär kalciumsignalering är avgörande för replikering av vissa virus och cellulära resultat [ 112 ]. Det är känt att den cytoplasmiska domänen av 3a-proteinet i SARS-CoV-1 binder kalcium in vitro, vilket orsakar en förändring i dess proteinkonformation [ 113]. Män kalciumsignaliseringens rull i samband med COVID-19 är ännu inte belyst och behöver ytterligare forskning. Inga uppgifter finns om ACE2-uttryck, viral invasion eller inflammation i paratyreoidkörtlarna eller förändringar i parathyreoideahormon eller kalciumhomeostas under koronavirusinfektioner. Även om hypokalcemi har rapporter hos patienter med allvarliga sjukdomar tidigare, finns inga offentliga data tillgängliga angående svårighetsgrader av COVID-19 och kalciumnivåer i serum. Opublicerade data antyder en möjlig koppling mellan hypokalcemi och COVID-19 sjukdomens svårighetsgrad och prognos.

A. Hanteringshänsyn till Preexisting Hypoparathyroidism

Tillgången på kalciumtillskott måste säkerställas för patienter med hypoparathyreoidism för att förhindra livshotande komplikationer av hypokalcemi. Patienter med hypoparatyreoidism bör ha tillgång till sin leverantör av endokrina tjänster om de utvecklar symtom på hypokalcemi, och råd om hantering bör ges baserat på symtom och tecken, i väntan på laboratoriets bekräftelse av hypokalcemi. För patienter med hyperparatyreoidism som väntar på operation måste tidpunkten för paratyreoidoperationer övervägas baserat på patientens riskprofil och tillgängligheten av kirurgiska anläggningar.

Eftersom behandlingen av COVID-19 kan involvera läkemedel som kan orsaka QT-förlängning, såsom klorokin / hydroxiklorokin och azitromycin, bör man se till att optimera kalciumnivåerna innan behandlingen med dessa medel påbörjas [ 114 ]. På liknande sätt bör hypomagnesemi korrigeras för optimal kalcium- och vitamin D-metabolism och för att förhindra QT-förlängning [ 115 ].

8. D-vitamin

D-vitamin spelar en viktig roll i immunsystemet och minskar risken för virusinfektioner på många sätt. D-vitaminens fördelaktiga roll för att förhindra förkylning tillskrivs dess effekter på fysisk barriärfunktion och medfödd och anpassningsbar immunitet [ 116 ].

Dancer et al. visade att D-vitaminbrist är ett vanligt problem hos patienter med ARDS och leder till inflammation i alveolära epitelceller. De visade också att återupptagning av D-vitamin före matstrupen var associerad med minskad alveolär skada i in vivo-mätningar [ 117 ]. Etniska variationer i vitamin D-bindande protein relaterade till skillnader i den inflammatoriska profilen och sjukdomens svårighetsgrad har visats hos tuberkulospatienter [ 118 ].

Ökade serumnivåer av proinflammatoriska cytokiner associerade med lunginflammation och lungskada har rapporterats i studier med SARS-CoV och MERS-CoV-1 [ 119 , 120 ]. Även om den exakta patogenesen ännu inte belysts har ökade nivåer av proinflammatoriska cytokiner (IL1B, IFN-y, IP10 och MCP1) hittats hos patienter med COVID-19. Vidare konstaterades att nivåerna av inflammatoriska cytokiner (granulocytkolonistimulerande faktor, IP10, MCP1, MIP1A och TNF-a) är associerade med sjukdomens svårighetsgrad [ 36 ]. D-vitaminbehandling verkar hämma T-helper-1-svaret och minskar serumnivåerna av proinflammatoriska cytokiner TNF-a och IFN-y [ 121]. SARS-CoV-2-infektion resulterar också i en ökning i nivåerna av cytokiner från Th2-celler (t.ex. IL-4, IL-10), som undertrycker inflammation [ 36 ]. D-vitamin och 1,25 (OH) 2D inducerar produktionen av Th2-cytokiner, som är antiinflammatoriska [ 122 ]. Därför kan D-vitamin spela en roll i att minska inflammation i COVID 19 genom att öka de antiinflammatoriska cytokinerna och minska de proinflammatoriska cytokinerna. Dessutom har det visat sig att SARS-CoV-2 spikglykoproteinet interagerar med den mänskliga DPP4 / CD26, vilket är viktigt för dess virulens [ 123 ]. D-vitamin kan spela en roll i att modulera virulensen av SARS-CoV-2 eftersom det har visats att behandling av vitamin D-brist leder till reducerat uttryck av DPP4 / CD26 [ 123, 124 ].

RAAS tros medla lungskada i COVID-19; dess hämning undersöks som en potentiell behandling [ 125 ]. D-vitamin har visat sig vara en negativ endokrin regulator av RAAS: 1,25 (OH) 2D3 nedreglerar RAAS genom att undertrycka reninuttryck [ 126 ].

Dessa mekanismer ( fig. 2 ) antyder således att behandling av vitamin D-brist kan vara till fördel vid förebyggande och behandling av COVID-19-infektion.

Figur 2.

Öppna i ny flikLadda ner bild

Postulerade mekanismer av vitamin D i förebyggande av COVID-19-infektion. D-vitaminbehandling hämmar T-helper-1-cell (Th1) -svaret, vilket minskar serumnivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner och inducerar produktionen av antiinflammatoriska Th2-cytokiner. Vitamin D-behandling reglerar uttrycket av DPP4 / CD26, vilket kan spela en roll i virulensen av SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 använder angiotensin-omvandlande enzym-2 (ACE2) för cellintrång. Uppregleringen av ACE 2 skyddar emellertid mot lipopolysackarid inducerad akut lungskada. D-vitamin har visat sig vara en negativ endokrin regulator av RAAS. D-vitamin inhiberade renin-, ACE- och Ang II-uttryck och inducerade ACE2-nivåer. ACE2, omvandlar angiotensin II till angiotensin 1-7. Vid bindning av AT1R orsakar angiotensin II inflammation, fibros och apoptos. AT- (1-7) motsätter sig effekterna av angiotensin II genom att interagera med sin egen receptor. Röda pilar indikerar hämmande verkan och gröna pilar, stimulerande verkan. ACE1, angiotensin-omvandlande enzym 1; ACE2, angiotensin-omvandlande enzym 2; AT1R, typ 1 angiotensin 2-receptor; AT1-7, heptapeptidangiotensin (1-7); DPP4 / CD26, dipeptidylpeptidas 4 / differentieringskluster 26; Th1, T-hjälper 1-celler; Th2, T-hjälper 2-celler.

Mycket låga D-vitaminnivåer finns ofta hos etniska minoriteter med ökad hudmelanin i Storbritannien och USA [ 127]. I en preliminär analys av COVID-19-relaterade dödsfall i England och Wales, även efter korrigering för ålder och andra sociodemografiska egenskaper och mått på självrapporterad hälsa och funktionshinder, visade män och kvinnor av svart etnicitet 1,9 gånger högre COVID-19-relaterade dödsfall än de med vit etnicitet. Vidare var män och kvinnor i de Bangladeshiska och pakistanska etniska grupperna 1,8 och 1,6 gånger mer benägna att drabbas av en COVID-19-relaterad död än män respektive kvinnor från den vita etniska gruppen. Ytterligare forskning behövs för att undersöka om vitamin D-status bidrar till den högre COVID 19-dödligheten i dessa etniska grupper i Storbritannien [ 128 ].

Flera antaganden kan göras beträffande D-vitaminbristens roll i COVID-19 och sjukdomens svårighetsgrad baserat på epidemiologiska och kliniska data. Förhållanden förknippade med lägre vitamin D-nivåer såsom kroniska sjukdomar, rökning och ökad ålder och mörkhudig etnicitet har en högre dödsfall med COVID-19. Uppkomsten av epidemi och högre fall i länder under vintersäsongen ökar också den möjliga föreningen med låg vitamin D-status [ 129 ]. Ändå är detta helt enkelt korrelationer och innebär inte nödvändigtvis orsakssamband, och andra faktorer är tydligt inblandade, t.ex. preferensiellt engagemang i patientcentrerad verksamhet och socioekonomisk status.

A. D-vitaminutbyte

Även om ökad mottaglighet för infektioner har konstaterats med D-vitaminbrist, har bevis på fördelarna med D-vitamintillskott för att förhindra infektioner eller sjukdomens dödlighet varit inkonsekvent [ 130 ]. En metaanalys som visade D-vitamintillskott minskade risken för akuta luftvägsinfektioner visade fördelar med daglig eller veckotillskott D-vitamin, men inte med regimer som innehåller stora bolusdoser. Skyddseffekter var starkast hos dem med djup D-vitaminbrist vid baslinjen [ 131 ].

Olika trösklar för D-vitaminnivåer har rekommenderats i studier för att skydda luftvägsinfektioner. En vitamin D-tröskel på> 50 nmol / L (20 ng / ml) tros vara tillräcklig för att förebygga akuta luftvägsinfektioner [ 132 ]. Graden av skydd verkar vara optimal när D-vitaminhalten i serum ligger i intervallet 100 till 150 nmol / L (40-60 ng / ml) [ 129 ]. En daglig dos på 2000 till 5000 IE vitamin D krävdes för att uppnå denna nivå under vintermånaderna, eftersom kutan D-vitamin-syntes är minimal under denna period [ 133 ]. Dagliga doser av D-vitamin upp till 10 000 IE / dag är i allmänhet säkra och förknippas inte med några negativa effekter [ 134]. Dosbehovet kan dock variera med dietintag, genetik, vitamin D-basnivåer och miljöförhållanden.

D-vitaminbehandling har rekommenderats på bakgrund av COVID-19 av kliniker [ 135 ]. Med tanke på de potentiella fördelarna med förbättrad immunitet, mildring av det inflammatoriska svaret, epidemiologiska data om skydd mot allvarlig infektion och fastställd säkerhet är det rimligt att överväga D-vitaminersättning hos patienter med påvisbar brist. Begränsad exponering för solljus och dåliga dietförhållanden till följd av låsningen i de flesta länder är viktiga faktorer som skulle öka behovet av D-vitamintillskott.

9. Gonader

Analys av vävnadsuttrycksmönstret för ACE2 i olika mänskliga vävnader har avslöjat en hög expressionsnivå i den mänskliga testiken [ 136 , 137 ]. Enligt en ny studie uttrycks ACE2 i spermatogoni och somatiska (Leydig och Sertoli) celler i testiklarna. Det visades att TMPRSS2 är koncentrerat i spermatogoni och spermatider. Detta visar sig användas för viral S-proteinprimning [ 138 ]. Detta antyder att testiklarna är ett högriskorgan som är sårbart för SARS-CoV-2-infektion. Det finns dock inga liknande studier på ACE2-uttryck i äggstockarna.

Hittills finns det inga rapporter om virusfördelningen eller patologiska effekterna av virus på humana gonader från SARS-CoV-2-infektion. En studie genomförd för att definiera organfördelningen av SARS-CoV-1 2003 med obduktionsprover av 2 manliga och 2 kvinnliga patienter som dog av SARS i Kina avslöjade att virus-RNA-material eller antigener inte var närvarande i testiklarna eller äggstocken [ 87]. En obduktionsbaserad studie på 6 män som dog av SARS-CoV-1 visade emellertid orkit hos alla. Det var markerad förstörelse av könsceller, reducerad spermatozoon i seminiferous tubuli, förtjockat källarmembran och leukocytinfiltrering. Hybridisering in situ för SARS viralt genomiskt material var negativt i proverna. Därför föreslår författarna möjlig immunmedierad skada som orsak till förstörelse snarare än direkt viral inträde och skada [ 139 ]. Det finns ingen litteratur om effekten av dessa virus på de mänskliga äggstockarna.

Det tillgängliga beviset tyder på sårbarheten hos testiklarna för virusinträngning eftersom överflödet av ACE2 inte har påvisats under SARS-CoV-1-epidemin. Även i frånvaro av viralt material, immunmedierad orkit visades under den tidigare epidemin, är samma konsekvens möjlig hos överlevande av den nuvarande pandemin. Därför är ytterligare studier för att bedöma hypogonadism och spermatogenes efter återhämtning efter akut sjukdom garanterade.

A. Hanteringens överväganden av Preexistent hypogonadism

För personer med hypogonadism är det tillrådligt att fortsätta samma hormonersättningsregime tills ett besök hos vårdgivaren. Det kan vara svårt att få tillgång till mediciner inklusive testosteroninjektioner. Det kan vara rimligt att skjuta ut ersättningen i händelse av brist på tillgänglighet tills nonurgent-tjänster återupptas eftersom det inte finns några större risker för tillfällig avbrott. Emellertid är substitution av de alternativa dosformerna ett alternativ. Om testosterongelberedning ersätts för injektioner, kan gelén påbörjas från förfallodagen för nästa testosteroninjektion [ 58 ]. I fallet med kvinnligt hormonersättning kan det vara att föredra att använda transdermala formuleringar som är mindre benägna att leda till ett hyperkoagulerbart tillstånd.

10. Slutsatser

I avsaknad av litteratur om effekterna av SARS-CoV-2 på endokrina organ har vi gjort spekulationer baserade på bevis från SARS-CoV-1-infektion under åren 2002 till 2003. Forskning om kliniska effekter under den aktuella pandemin och uppföljning av återhämtade patienter är en prioritering, med tanke på potentialen för många effekter på endokrina organ. Vi har lyfts fram förvaltningsstrategier baserade på tillgängliga data i den aktuella pandemin och har också visat behovet av mångfacetterad forskning. Forskningsbehoven inkluderar insamling av noggrant beredda kliniska data, histologiska studier och obduktionsstudier, samt grundläggande vetenskapliga studier för att förstå effekten av SARS-Cov-2 på det endokrina systemet. Dessutom, studier om viral genomik för att fylla luckorna i kunskapen om effekterna av direkt viral invasion och immunmedierad skada behövs. Kliniker bör uppmuntras att rapportera sin erfarenhet av att hantera patienter med tidigare existerande endokrina sjukdomar för att förbättra dagens praxis, som mestadels är empiriska.

förkortningar

 
• ACE2

  angiotensin-omvandlande enzym 2

 
• ARDS

  akut respiratoriskt distress-syndrom

 
• handla om

  kritisk sjukdomsrelaterad kortikosteroidinsufficiens

 
• covid-19

  coronavirus-19

 
• CS

  Cushing syndrom

 
• DRA

  dopaminreceptoragonist

 
• FGF2

  fibroblasttillväxtfaktor 2

 
• HPA

  hypotalamo-hypofysen-binjurens axel

 
• IFN-γ

  interferon y

 
• MCP-1

  monocyt-kemoattraktantprotein 1

 
• MERS-CoV

  Mellanöstern respiratoriskt syndrom-coronavirus

 
• RAAS

  renin-angiotensin-aldosteron-system

 
• S-protein

  Spikprotein

 
• SARS-CoV-1

  allvarligt akut respiratoriskt syndrom-coronavirus-1

 
• SARS-CoV-2

  allvarligt akut respiratoriskt syndrom-coronavirus-2

 
• TMPRSS2

  transmembranproteas serin 2

ytterligare information

Sammanfattning av avslöjanden:  Författarna har inget att avslöja.

Datatillgänglighet:  Datadelning är inte tillämplig på den här artikeln eftersom inga datasätt genererades eller analyserades under den aktuella studien