Introduktion
Upptäckten av kalcitonin (CT), ett hormon som frisätts vid hyperkalcemi och sänker serumkalcium, gjordes först av Copp et al . som ett resultat av perfusion av isolerade sköldkörtel-paratyreoidepreparat i den bedövade hunden [ 1 , 2 ]. Ursprungligen ansågs källan till CT felaktigt vara paratyreoidkörtlarna, men ett sköldkörtelupprörelse fastställdes därefter [ 3 , 4 ]. Pearse visade att ursprunget till CT var C-cellerna i sköldkörteln [ 5 ]. Potts et al . bestämde aminosyrasekvensen för människors och lax-CT, vilket ledde till syntesen och kommersiell användning av den kraftigare CT-laxen [ 6 , 7]. Hormonet fick först namnet thyrocalcitonin, men har därefter kallats CT. Sedan upptäckten för mer än 50 år sedan har små framsteg gjorts när det gäller att förstå dess patofysiologiska roll hos människor, delvis på grund av att en brist eller överskott av CT inte leder till avvikelser utom för diarré hos några få patienter med medullär sköldkörtelcancer. I denna granskning kommer vi att diskutera CT: s roll i att upprätthålla serumkalcium och reglera 1,25 (OH) 2 vitamin D (1,25D) produktion under graviditet och amning och även överväga potentiella beneffekter och kopplingar till mag-tarmhormonet gastrin . När det är lämpligt kommer en jämförelse mellan CT-sekretion och funktion och parathyroidhormon (PTH), det huvudsakliga hormonet som skyddar mot hypokalcemi, att lyfts fram.
CT är ett 32 aminosyrahormon som utsöndras av C-cellerna i sköldkörteln. I arter där CT-strukturen har bestämts inkluderar vanliga särdrag en 1–7 aminoterminal disulfidbrygga med cystein vid position 1 och 7 och prolin vid karboxiterminalen [ 6 ]. Divergens ses i det inre 10–27 aminosyror. CT-patienter som inte är däggdjur, såsom lax, har den största styrkan. Lax-CT, som skiljer sig från humant CT i 16 aminosyror, har använts för behandling av hyperkalcemi. CT metaboliseras främst av njurarna [ 8 - 10]. Genen för CT är på den korta armen av kromosom 11 och kodar för CT- och calcitonin-genrelaterad peptid (CGRP). CT finns i stora mängder endast i sköldkörtelens C-celler medan CGRP, en potent vasodilator, inte bara finns i sköldkörteln, utan också i centrala och perifera nervvävnad. CT finns i havsfiskar som lever i en hög kalciummiljö med behovet av att driva ut kalcium. CT är således äldre än parathyroidhormon (PTH), som först erkändes i tidiga djur som landade hem när bevarande snarare än utvisning av kalcium blev viktigt.
Förutom att modifiera ökningar i serumkalcium och öka 1,25D-produktion har flera potentiella roller för CT föreslagits och viktiga observationer om CT har gjorts. I azotemiska och icke-azotemiska djurmodeller har CT visat sig minska storleken på hyperkalcemi under kalciumbelastning [ 1 - 3 , 11 ]. Studier på 1980-talet visade att CT ökade njurproduktionen med 1,25D [ 12 , 13 ]. Till skillnad från andra stimulanser av 1,25D-produktion, såsom PTH och hypofosfatemi, i vilken 1,25D-produktion sker i den veckade proximala tubuli, sker stimulering av 1,25D med CT i den raka proximala tubuli [ 12]. I likhet med de ömsesidiga förhållandena mellan både PTH och 1,25D och FGF23 och 1,25D, stimulerar CT 1,25D-sekretion medan 1,25D undertrycker CT-sekretion [ 14 , 15 ]. Men under graviditet och amning ökas både 1,25D- och CT-nivåer [ 16 - 18 ]. Effektiviteten av CT vid behandling av hyperkalcemi beror på att minska osteoklastaktiviteten [ 19 ]. Men det finns också en efterföljande flykt från den kalciumsänkande effekten av CT [ 20 ]. Förutom minskad osteoklastaktivitet har CT föreslagits för att underlätta avsättning av kalcium och fosfor i ben, speciellt i post-prandialt tillstånd [ 21]. Huruvida CT stimuleras av intag av mat genom gastrinstimulering och därmed påverkar ben har varit ett ämne av intresse [ 21 , 22 ]. Emellertid har inga skillnader i benmassa visats när CT är frånvarande i medfödd hypotyreos förutsatt att sköldkörtelhormonet byts ut [ 23 , 24 ]. Kön och åldersskillnader i CT har visats hos kvinnor med lägre värden än män och med minskande CT-värden med ålder i vissa, men inte alla studier [ 9 , 25 ]. CT-screening har visat sig vara ett användbart verktyg för diagnos av medullär sköldkörtelcancer [ 26]. Trots flera attraktiva och troliga hypoteser har emellertid CT inte visat sig ha en viktig fysiologisk roll hos människor mer än 50 år efter upptäckten.
Calcitonin och akut hyperkalcemi
Studier under de senaste 50 åren har visat att CT modifierar utvecklingen av hyperkalcemi. 1960 visades en kalciuminfusion i tyroparatyreoidektomiserade hundar resultera i en större magneter av hyperkalcemi och en längre tid att återgå till basvärden än hos normala hundar [ 27 ]. Därefter Hirsch et al. visade att det kalcemiska svaret på paratyreoideaxtrakt var större hos tyroparatyreoidektomiserade råttor än hos paratyreoidektomiserade eller skamopererade råttor som visade sköldkörtelors ursprung för CT [ 3 ]. Hos råttor med hyperkalcemi från NH 4 Cl-inducerad metabolisk acidos, CT administrering minskade serumkalciumkoncentration [ 28 ]. Som visas i figur 1frånvaron av CT i både azotemiska och icke-azotemiska råttor ökade det kalcemiska svaret på PTH under en 24 och 48 timmars infusion av PTH [ 11 ]. I CT-receptor knockout-mus var 1,25D-inducerad hyperkalcemi större än hos kontrollmus [ 29 ]. I en musstudie bestående av PTH-knockout, PTH och kalciumavkänningsreceptor (CaSR) dubbla knockouts och vildtypsmöss, visades det att både CaSR-medierad CT-sekretion och förbättrad renal kalciumutsöndring var viktiga för att förhindra utvecklingen av hypercalcemia under hämning av PTH-sekretion krävdes inte för ett starkt försvar mot hyperkalcemi [ 30 ]. Sammanfattningsvis finns starka bevis på att CT är en viktig modifierare av den hyperkalcemiska effekten av akut kalciumbelastning.
Effekten av en PTH-infusion på serumkalciumkoncentrationen var större i frånvaro av kalcitonin (CT) hos råttor både med ( A ) kronisk njursvikt (CRF) och ( B ) normal njurfunktion (NRF). Solid cirkel är (CT−) CRF; öppen cirkel är (CT +) CRF; fast kvadrat är (CT−) NRF; och öppen kvadrat är (CT +) NRF [ 11 ]. Omtryckt med tillstånd från Kidney International.
I likhet med PTH modifieras CT-sekretion av CaSR. Men medan aktivering av CaSR undertrycker PTH-sekretion, stimuleras CT-sekretion. Mekanismerna för motsatta effekter nedströms från CaSR förstås fortfarande dåligt. Liksom med PTH undertrycks CT-gentranskription med 1,25D [ 14 ]. Både CT- och PTH-receptorerna tillhör klass II-underklassen av G-proteinkopplade receptorer [ 31 ]. CT-svaret på hyperkalcemi är en sigmoidal kurva mittemot i riktning mot den sigmoidala kurvan för PTH-svaret på hypokalcemi [ 32 - 34 ]. I en djurstudie resulterade en snabb induktion av hypercalcemia i ett större CT-svar än en långsam induktion av hypercalcemia av liknande storlek [ 35]. Eftersom PTH-sekretion undertrycks genom induktion av hyperkalcemi, undertrycks CT-sekretion i både kontroll- och CKD-patienter genom induktion av hypokalcemi [ 34 ]. I en studie av normala och CKD-patienter sågs ett maximalt CT-svar efter en ökning av joniserat kalcium på 0,4 mM [ 34 ]. Många fler studier av PTH-svaret på hypokalcemi har utförts än av CT-svaret på hyperkalcemi. Intressant nog, medan alla normala och azotemiska personer i studier av PTH-sekretion har visat ett sigmoidalt svar på hypokalcemi, har studier på normala och azotemiska människor och djur visat att vissa patienter och djur inte lyckas öka CT-sekretion som svar på hyperkalcemi inducerad av en kalciuminfusion. [ 34 , 36]. I en studie på katter hittades en stark korrelation mellan antalet CT-positiva celler i sköldkörteln och plasma-CT-koncentrationen inducerad av hyperkalcemi [ 36 ]. Slutligen, både hos azotemiska patienter och råttor, har CT-värden för baslinjen visat sig öka jämfört med normala [ 32 , 34 , 37 ] och också för att stimulera mer under induktion av hyperkalcemi [ 34 ].
Anpassning av kalcitoninsekretion till den befintliga kalciumkoncentrationen i serum
I likhet med PTH-sekretion verkar CT-sekretion också anpassa sig till den omgivande eller befintliga serumkalciumkoncentrationen [ 38 ]. År 1973 Deftos et al . studerade CT-svaret på en kalciuminfusion hos hypokalcemiska patienter med pseudohypoparathyreoidism, idiopatisk hypoparathyreoidism och hypokalcemi från andra orsaker, mestadels malabsorption [ 23 ]. CT-värden visade sig öka innan hyperkalcemi utvecklades. I en efterföljande studie på normala unga manliga individer resulterade oral kalciumbelastning som ökade serumkalcium till högre men ändå normala värden i ökningar i serum CT som korrelerade med ökningen i serumkalcium [ 22]. I en studie med normala, parathyreoidektomiserade och azotemiska råttor med de senare dividerade med ett serumkalcium mindre eller större än 8,5 mg / dL, visades det att de två hypokalcemiska grupperna, paratyreoidektomiserade och azotemiska råttor, ökade CT-sekretion som svar på en PTH infusion före hypercalcemia observerades [ 32 ] (figur 2 ). Slutligen, Messa et al . visade hos normala patienter och CKD-patienter, en snäv korrelation mellan börvärdena för PTH och CT-sekretion med den senare större än den förra [ 34 ]. Korrelationen mellan börvärdena för PTH och CT-sekretion antyder att PTH-svaret på hypokalcemi och CT-svaret på hyperkalcemi rör sig tillsammans.
Det sigmoidala förhållandet mellan serumkalcium och kalcitonin visas i de fyra grupperna av råttor: normal (N) - öppen cirkel; parathyroidectomized (PTX) - solid cirkel; njursvikt med baslinjen serumkalcium <8,5 mg / dl (RF a ) -solid kvadrat; och njursvikt med baseline serumkalcium> 8,5 mg / dL (RF b ) - öppna kvadrat. När hypokalcemi var närvarande (PTX och RF a ), började kalcitoninsvaret på en ökning av serumkalcium innan hyperkalcemi utvecklades och skiftade börvärdet för kalcitoninsekretion till vänster [ 32 ]. Omtryckt med tillstånd från Kidney International.
Anpassningen av PTH och CT-sekretion till den befintliga kalciumkoncentrationen i serum är ett intressant fenomen som kan återspegla ett bredare begrepp om fysiologisk anpassning. Till exempel är anpassning till kallt och varmt väder samt syre-anpassning till hög höjd i Himalaya bergsklättrare väl känt. Anpassning av hormoneffekter och utsöndring uppskattas dock mindre. Hos diabetespatienter av typ 1 är en medvetenhet om hypoglykemi förknippad med långvarig insulinbehandling och frekventa episoder av hypoglykemi [ 39]. I en studie av patienter före och efter avlägsnande av insulinom (baseline serumglukos, 50 ± 7 mg / dL), var symptomatologi såväl som epinefrin, norepinefrin, glukagon, tillväxthormon och kortisolrespons på en hypoglykemisk klämma starkt avstumpad [ 39]. Efter resektion av insulinom blev samma svar liknande de hos normala personer.
Calcitoninsekretion och kronisk hypercalcemia: utarmning av calcitonin kontra anpassning
Förutom anpassning till hyperkalcemi är andra orsaker till förändringar i CT-sekretion också möjliga. Raue och medarbetare har visat att kronisk hyperkalcemi resulterade i en minskning av CT-halten i sköldkörteln och ett minskat CT-svar på akut kalciumstimulering medan basala serum CT-nivåer förblev oförändrade [ 40 ]. Det visades också att 1,25D-inducerad hyperkalcemi misslyckades med att stimulera CT-sekretion [ 40 ] vilket kan vara relaterat till närvaron av 1,25D-receptorer på C-celler [ 41 ] och en 1,25D-minskning av CT-gentranskription [ 14 , 15 , 42 ]. Intressant nog, till skillnad från hypokalcemi som stimulerar PTH-mRNA, misslyckades kalciuminducerad hyperkalcemi på CT-mRNA [ 15, 42 ]. I en in vitro- studie med råtta C-celler ledde repetitiv kalciumstimulering till en minskning av CT-frisläppande, men 2 timmar efter att kalciumkoncentrationen omvandlades till basvärden återställdes CT-svaret på en kalciumstimul [ 43 ]. Hos katten korrelerade CT-svaret på hyperkalcemi med antalet CT-positiva celler i sköldkörteln [ 36 ]. Det visades också att flera katter inte lyckades öka CT som svar på hyperkalcemi. Kronisk hypokalcemi inducerad av paratyreoidektomi hos råttor har resulterat i ökat sköldkörtel-CT-innehåll efter 50 dagar och längre, men intressant inte efter 32 dagar [ 44 , 45]. Ett sådant fynd kan förklara ett förbättrat CT-svar på kalciumbelastning vid kronisk hypokalcemi [ 23 ]. I studien av Torres et al . Observerades emellertid det förbättrade CT-svaret på en kalciumökning av hypokalcemiska råttor i frånvaro av långvarig hypokalcemi [ 32 ].
Flera studier har utvärderat CT-sekretion vid primär hyperparatyreoidism som kännetecknas av kronisk hyperkalcemi. I en studie observerades en könsskillnad. Hanar, men inte kvinnor, hade förhöjda CT-värden i baslinjen och en ytterligare ökning i CT-värden under en kalciuminfusion [ 46 ]. I en efterföljande studie hade män och kvinnor med primär hyperparatyreoidism normala CT-nivåer i serum och CT-svaret på en kalciuminfusion kunde inte skiljas mellan män och kvinnor med primär hyperparatyreoidism och normala män och kvinnor [ 47 ]. I en annan studie som utfördes på kvinnor efter menopaus med primär hyperparatyreoidism, hade alla patienter normala serum-CT-nivåer och ett trubbigt svar på en kalciumstimul jämfört med normala kvinnor [ 48]. I en studie på hästar ökade den snabba induktionen av hyperkalcemi CT-värden med 6 gånger, men CT-värden återgick till basvärden innan hyperkalcemi löstes [ 49 ]. Således kvarstår frågan huruvida bristen på ett CT-svar på hyperkalcemi vid primär hyperparatyreoidism beror på en utarmning av CT-butiker eller en återställning av börvärdet för CT-sekretion.
Om det hormonella svaret från CT på hyperkalcemi verkligen liknar det som PTH-svaret på hypokalcemi kan CT-sekretion ha liknande egenskaper som PTH-sekretion. När hundar utsattes för hypokalcemi producerade repetitiva cykler av induktion och återhämtning från hypokalcemi utan paus, vare sig under 30 eller 60 minuter, samma PTH-svar på den andra som den första cykeln (figur 3 A och B) [ 38 ] . PTH-värdet för samma serumkalciumkoncentration var också större under induktionen än återhämtningen från hypokalcemi (figur 3 C) och större under återhämtningen från än induktionen av hyperkalcemi (ej visat) [ 38]. Detta fenomen, känt som hysteres, är inte unikt för PTH-utsöndring, men ses med andra fysiologiska fenomen [ 38 ]. Men för PTH-sekretion kan hysteres vara viktig för att förhindra en överkorrektion under återställningen av en normal serumkalciumkoncentration [ 38 ]. En annan intressant observation har varit att en episodisk kontra en linjär induktion av hypokalcemi av samma storlek under samma tidsperiod resulterade i skillnader i PTH-sekretion [ 50 ]. Slutligen visades det att metabolisk acidos stimulerar och metabolisk alkalos hämmar PTH-sekretion hos råtta och hund [ 51 - 54]. Eftersom CaSR är känslig för pH-förändringar, skulle det inte vara förvånande om CT-sekretion också svarade på förändringar i pH. Eftersom kalcium undertrycker PTH-sekretion och stimulerar CT-sekretion kan effekterna av acidos och alkalos dessutom vändas från PTH: s med alkalosstimulerande och acidosundertryckande CT-sekretion.
PTH-svaret på sekventiell induktion av och återhämtning från hypokalcemi visas under 30 minuter ( A ) och 60 min ( B ) cykler hos hunden. PTH-värden var liknande under den första och den andra cykeln både i 30 och 60 min-grupperna. ( C ) Det lägre PTH-värdet för samma serumkalciumkoncentration under återhämtningen från hypokalcemi än under induktionen av hypokalcemi visas och kallas hysteres. Resultaten av PTH-hysteres från hundar under 60 min-cykeln var liknande (data visas inte). Data är medelvärdet ± SE [ 38 ]. Omtryckt med tillstånd från Clinical Journal of the American Society of Nephrology.
Calcitonin och gastrin
Förutom att stimuleras av kalcium har CT-sekretion visat sig stimuleras av mag-tarmhormoner såsom gastrin. En infusion av pentagastrin, en syntetisk peptid med gastrinliknande effekter, har använts för att utvärdera CT-stimulering [ 55 ]. I en studie av oral kalciumbelastning korrelerade ökningen i serum CT med ökningen i serumkalcium, men inte den hos gastrin [ 22 ]. I en nyligen genomförd studie var topp-CT-svaret på en pentagastrin-infusion hos normala kvinnor och män 26 respektive 38 pg / ml, medan svaret på en kalciuminfusion var 90 respektive 131 pg / ml [ 56]. Dessutom var CT-svaret på pentagastrin frånvarande hos 12 av 25 kvinnor och 4 av 25 män, medan CT-svaret på kalcium var frånvarande endast hos 2 av 18 kvinnor och ingen av männen. Eftersom gastrin och andra mag-tarmhormoner potentiellt stimulerar CT-sekretion utvecklades intresse för konceptet att postprandial CT-sekretion verkade för att underlätta kalciumavsättning i ben och förstärka benmassa [ 21 ]. I studier på barn med medfödd hypotyreoidism och hos tyroidektomiserade patienter har dock benförlust hänförts till otillräcklig sköldkörtelutbyte och inte till frånvaro av CT [ 24 , 57 ]. Även skelettförändringar har inte observerats hos patienter med förhöjda CT-värden vid medullär sköldkörtelcancer [ 31 ].
Potentiellt kan det finnas olika utmaningar bland arter att försvara mot hyperkalcemi. CT är ett äldre hormon fylogenetiskt än PTH som går tillbaka till fisk i havet med ett behov av att skydda mot hyperkalcemi medan PTH utvecklades hos husdjur för att skydda mot hypokalcemi. Som sådan kan detta vara en förklaring till varför CT-lax är mer potent än CT från däggdjur [ 7 , 58]. Inte ofta diskuteras är att behovet av att skydda mot hyperkalcemi kan vara annorlunda bland landdjur. Människor och husdjur äter måltider regelbundet under hela dagen. Omvänt äter köttätande djur i naturen stora måltider som består av en hög procent av deras kroppsmassa med oregelbundna intervaller. Förutom en stor proteinbelastning är intaget av kalcium och fosfat också stort. I burmesiska pytoner matade möss av möss eller råttor en gång varannan vecka med en kombinerad massa av måltiden i genomsnitt 25% av ormens kroppsmassa, ökade minsta mängden syreförbrukning 17 gånger 24 timmar efter utfodring [ 59]. Serumkalium förändrades inte, men serumfosfor ökade från 6,7 till 11,4 mg / dL 3 dagar efter att ha ätit. Serumbikarbonat ökade från 11 mM fastande till 20 mM och förblev signifikant förhöjd under 6 dagar. Blodets pH som var 7,37 fasta ökade till 7,49 24 timmar efter utfodring innan det sjönk till 7,19 5 dagar efter utfodring. Huruvida liknande fysiologiska anpassningar förekommer i sällan matande köttätande däggdjur i naturen och om CT-sekretion spelar en roll och eventuellt stimuleras av gastrinsekretion eller kalciumbelastningen är en intressant fråga. Dessutom finns möjligheten att post-prandial alkalemi kan vara en ytterligare stimulans för CT-sekretion.
Calcitonin och kön / ålder
Köns- och åldersskillnader i serum-CT-värden har rapporterats. Deftos och medarbetare rapporterade att hos normala vuxna individer var basala CT-värden lika mellan män och kvinnor, men basala CT-värden minskade med åldern i båda grupperna och svaret på en kalcium- eller pentagastrinutmaning var mindre hos kvinnor än hos män [ 25 , 60 ]. En efterföljande studie av en annan grupp visade lägre basala och stimulerade CT-värden hos kvinnor än hos män, men ingen minskning i CT-värden med åldern [ 9 ]. CT-skillnaden mellan kvinnor och män har tillskrivits en lägre CT-sekretionsgrad hos kvinnor [ 9 ]. Hos kvinnor efter menopaus kan administration av östrogen öka CT-nivåerna [ 61]. Slutligen kan spädbarn och barn ha högre serum-CT-nivåer än vuxna [ 62 , 63 ].
Calcitonin och graviditet / amning
Graviditet och amning är unikt på grund av kravet på överföring av mutterkalcium till fostret / spädbarnet. CT-värde och 1,25D-värden ökas under graviditet och amning [ 16 , 17 , 64 ]. Intressant nog har CT visat sig stimulera 1,25D-produktion i njurarna i den proximala raka tubuli medan PTH och fosfor stimulerar 1,25D-produktion i den proximala krökta tubuli [ 12 , 13 ]. Kliniska studier har visat att kvinnor förlorar –5–10% av halten av trabecular benmineral under 6 månaders amning och återvinner det helt efter avvänjning [ 18 ]. Liknande förändringar ses hos möss och råttor under amning och avvänjning [ 18]. I en studie på calcitonin / calcitonin-genrelaterad-peptid-a-null-möss (Ctcgrp) var minskningen i benmineralinnehållet större och återkomsten till bashalten av mineralhalt tog längre tid i Ctcgrp-null-möss än i vilda typmöss [ 64 ]. Administrering av CT-lax i nollmössen förhindrade skillnaderna mellan noll- och vildtypsmöss. Medan CT är känt för att hämma osteoklastaktivitet [ 19 , 65 ], antyder identifiering av CT-receptorer på osteocyter att CT också kan modifiera osteocytfunktion [ 31 ]. Sammanfattningsvis kan CT ha en viktig funktionell roll vid graviditet och amning.
Calcitonin och ben
Sedan upptäckten av CT i början av 1960-talet har ett stort intresse varit inriktat på om CT har en viktig roll i normal benhälsa. Det har antagits att CT verkar postprandiellt för att använda fosfat för att lagra kalcium i ben [ 21 , 66 ]. Men utom kanske för graviditet och amning, har ingen specifik CT-brist eller överskott av bensyndrom identifierats [ 66 ]. CT har använts för att behandla osteoporos efter menopausen [ 67 ], men dess fördelar har inte varit dramatisk. Åtminstone hos ovariektomiserade och hos normala beaglehundar där benhistomorfometri och fysisk benstyrka utvärderades minskade CT-administrationen osteoblastfunktion, benbildning och fysisk benstyrka [ 68 , 69]. I en knockout-musmodell där CT-genen togs bort observerades emellertid inga utvecklingsfel och förplantningen var normal [ 70 ]. Benfynd inkluderade dessutom en ökning i trabekulär benvolym och benbildning vid 1 och 3 månaders ålder medan benresorption inte ändrades. Baseline-serumkalciumvärden påverkades inte men administrationen av PTH resulterade i större hypercalcemia och urin deoxypyridinolin tvärbindning utsöndring än i vildtyp möss. Intressant nog tycktes CT-kvinnliga knockout-mus vara skyddade mot ovariektomi-inducerad benförlust. Medan effekten av CT-administration för att behandla hyperkalcemi har tillskrivits dess hämning av osteoklaster [ 19], är en flykt från osteoklaster från effekterna av långvarig CT-administration välkänd [ 20, 71 ]. Detta resultat kan möjligen förklara underlåtenheten att observera ökad benresorption i frånvaro av CT. Den förbättrade benbildning som observerats i frånvaro av CT är kanske svårare att förklara. Men CT har visat sig modifiera cellkulturer av osteoblaster och osteocyter [ 72 ]. En spännande hypotes baserad på upptäckten av CT-receptorer på osteocyter är att CT potentiellt kan modifiera osteocytprodukter som FGF23 eller kanske viktigare, sclerostin, en känd regulator för benbildning [ 31 ].
Calcitonin och njursvikt
Njurarna är det primära stället för metabolism av CT [ 8 , 10 ]. Som man kan förvänta sig med minskad metabolism av CT vid njursvikt, ökas CT-värden hos azotemiska människor och djur [ 32 , 34 , 73 , 74 ]. Liksom hos normala människor och djur ses ett sigmoidalt CT-svar under induktionen av hyperkalcemi hos azotemiska människor och djur [ 32 - 34 ]. CT-svaret på hyperkalcemi har visat sig skydda mot utvecklingen av akut hyperkalcemi hos azotemiska råttor [ 11 ]. Dessutom har ett normalt stimulerande svar på pentagastrin rapporterats hos patienter med kroniskt njursvikt [ 74]. I en benhistomorfometrisk studie hittades ingen korrelation mellan benaktivitet och CT-nivåer medan korrelationer observerades med PTH [ 75 ]. Slutligen visade flera studier från många år sedan att behandling med CT inte lyckades förbättra renal osteodystrofi [ 76 - 78 ].
Sammanfattningsvis har> 50 år gått sedan upptäckten av kalcitonin. Det finns starka bevis på att kalcitonin-responsen på en ökning av serumkalciumkoncentrationen skyddar mot utvecklingen av akut hyperkalcemi. Kalcitoninnivåerna ökas under graviditet och amning och kan spela en viktig roll för att öka 1,25D, som separat eller i samverkan med kalcitonin bevarar och återställer mammal benmassa under överföring av kalcium till fostret / spädbarnet. Till skillnad från andra hormoner har inga specifika utvecklings- eller metabola avvikelser associerats med brist eller överskott av kalcitonin förutom diarré hos några få patienter med medullär sköldkörtelcancer. Till skillnad från andra hormoner förutom könsspecifika hormoner som östrogen och androgener, tydliga skillnader i egenskaperna hos kalcitoninsekretion tycks finnas närvarande mellan män och kvinnor. Liksom PTH-svaret på hypokalcemi är kalcitonin-svaret på hyperkalcemi en sigmoidal kurva. Till skillnad från PTH, för vilket praktiskt taget alla människor och djur svarar på hypokalcemi med ett PTH-svar, misslyckas ett antal människor och djur att producera ett kalcitonin-svar på hyperkalcemi. Till skillnad från PTH som bara verkar svara på kalcium kanske modifierat med pH, svarar kalcitonin, förutom att reagera på kalcium, också på mag-tarmhormoner som gastrin har varit bäst studerat. Den postprandiala ökningen av gastrin och dess associering med kalcitoninsekretion har lett till hypotesen att kalcitonin kan ha en viktig postprandial roll för att underlätta avsättning av kalcium och fosfat i ben. Trots intresse för detta koncept har inget definitivt bevis fastställts. Emellertid kan förnyat intresse för kalcitonin utvecklas på grund av potentiella effekter av kalcitonin på osteocyten, men benavvikelser till följd av brist eller överskott har inte visats så att någon effekt måste vara subtil eller motviktad av andra faktorer. Nyare studier i calcitoningen-knockout-musmodellen har antytt att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagits baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen inget definitivt bevis har fastställts. Emellertid kan förnyat intresse för kalcitonin utvecklas på grund av potentiella effekter av kalcitonin på osteocyten, men benavvikelser till följd av brist eller överskott har inte visats så att någon effekt måste vara subtil eller motviktad av andra faktorer. Nyare studier i calcitoningen-knockout-musmodellen har antytt att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagits baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen inget definitivt bevis har fastställts. Emellertid kan förnyat intresse för kalcitonin utvecklas på grund av potentiella effekter av kalcitonin på osteocyten, men benavvikelser till följd av brist eller överskott har inte visats så att någon effekt måste vara subtil eller motviktad av andra faktorer. Nyare studier i calcitoningen-knockout-musmodellen har antytt att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagits baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen förnyat intresse för kalcitonin kan utvecklas på grund av potentiella effekter av kalcitonin på osteocyten, men benavvikelser till följd av brist eller överskott har inte visats så att någon effekt måste vara subtil eller motviktad av andra faktorer. Nyare studier i calcitoningen-knockout-musmodellen har antytt att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagits baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen förnyat intresse för kalcitonin kan utvecklas på grund av potentiella effekter av kalcitonin på osteocyten, men benavvikelser till följd av brist eller överskott har inte visats så att någon effekt måste vara subtil eller motviktad av andra faktorer. Nyare studier i calcitoningen-knockout-musmodellen har antytt att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagits baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen men benavvikelser till följd av brist eller överskott har inte visats så att någon effekt måste vara subtil eller motbalanserad av andra faktorer. Nyare studier i calcitoningen-knockout-musmodellen har antytt att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagits baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen men benavvikelser till följd av brist eller överskott har inte visats så att någon effekt måste vara subtil eller motbalanserad av andra faktorer. Nyare studier i calcitoningen-knockout-musmodellen har antytt att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagits baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen har föreslagit att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagts baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen har föreslagit att frånvaron av kalcitonin ökade benmassan genom förbättrad benbildning utan att ha någon effekt på benresorption som kan ha förutsagts baserat på tidigare kända effekter av kalcitonin på osteoklasten. Slutligen, om ökade kalcitoninnivåer har någon roll vid kronisk njursjukdom förblir okänd. En sammanfattning av de kända eller möjliga effekterna eller responserna av kalcitonin visas i tabellen 1 . Sammanfattningsvis är kalcitonin, som inte längre ingår som ett kapitel i den senaste utgåvan av ASBMR Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism [ 79 ], ett hormon som bevaras under utvecklingen från hav till landbaserade djur som fortsätter att vara ett gåte mer än 50 år efter upptäckten.
Bord 1.
Kända eller möjliga effekter eller svar av kalcitonin
| EN. | Kända effekter eller svar av kalcitonin |
| Inga specifika utvecklings- eller metabolismavvikelser från brist eller överskott förutom diarré hos några få patienter med medullär sköldkörtelcancer. | |
| Skyddar mot utveckling av hyperkalcemi | |
| Sigmoidalt svar på utvecklingen av hyperkalcemi | |
| Utsöndring anpassar sig till kalciumkoncentrationen i serum | |
| Stimuleras av kalciuminfusion och mindre förutsägbart av pentagastrininfusion | |
| Omedelbar men kortvarig hämning av osteoklastaktivitet | |
| Ömsesidig relation med 1,25 (OH) 2 vitamin D (1,25D) — ökade 1,25D-produktion genom 1-alfa-hydroxylas i den raka proximala tubuli och undertryckande av calcitonin-mRNA med 1,25D | |
| Ökar under graviditet och amning | |
| Könsskillnader med högre basvärden hos män än hos kvinnor; värden kan också minska med åldern | |
| Förhöjd i kroniskt njursvikt, men ingen bevisad effekt | |
| B. | Möjliga men obevisade effekter av kalcitonin |
| Viktig faktor under graviditet och amning för att stimulera 1,25D och därmed förhindra muttonbenförlust och överföra kalcium till fostret / barnet i samband med 1,25D | |
| Förbättrad deponering av kalcium och fosfat efter prandial i ben från stimulering av kalcitonin av mag-tarmhormoner såsom gastrin | |
| Modifierare av osteocytfunktion och produkter | |
| Modifierare av benbildning baserad på resultat i en calcitonin-gen knockout-musmodell |
Interessekonflikt
Ingen av författarna har några intressekonflikter. Innehållet i denna recension har inte publicerats tidigare.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4370311/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4370311/
