LÅG KORTISOLPRODUKTION VID KRONISK STRESS

Låg kortisolproduktion
vid kronisk stress
Sambandet stress–somatisk sjukdom en utmaning för framtida forskning

Sammanfattat
Exponering för stress under lång tid påverkar hela det neuroendokrina systemet.
Till en början ökar aktiviteten i den hypotalamiska– hypofysära–adrenokortikala (HPA) axeln, vilket leder till en
ökad utsöndring av kortisol. Vid prolongerad stress försämras
regleringen av HPA-axeln gradvis. Slutresultatet blir en nedsatt produktion av kortisol, ett av kroppens viktigaste hormoner.
Den vanliga uppfattningen att kronisk stress, i likhet med den akuta stressreaktionen, resulterar i ökad produktion av kortisol i binjurebarken måste därför modifieras.
Det stora problemet är det negativa inflytandet av ett kompetitivt samhälle, något som kräver politiska insatser.

Kortisol är ett av kroppens viktigas￾te hormoner, med ett stort antal effekter,
som endast delvis kan förklaras med nu￾varande kunskap. Det är känt sedan
länge att höga halter av kortisol kan re￾sultera i bl a bukfetma, hypertoni, åder￾förkalkning, sekundär diabetes, osteo￾poros och depression [1]. En nyligen
publicerad studie har visat att risken för
kardiovaskulära sjukdomar kvarstår en
lång tid efter det att kortisolnivåerna i
blodet normaliserats [2]. En ökad bild￾ning av kortisol hämmar immunsyste￾mets funktioner [3]. Nya rön visar ock￾så att en störd kortisolmetabolism kan
vara av etiologisk betydelse för utveck￾lingen av bl a reumatoid artrit [4, 5].
Hur definieras stress?
Det finns idag ingen allmänt veder￾tagen definition av begreppet stress. Re￾dan 1982 fanns det vid Selye’s Interna￾tional Institute of Stress över 200 000
publikationer registrerade som behand￾lar olika aspekter av begreppet stress [6].
Inom neuroendokrinologin definie￾ras stress vanligen som ett tillstånd som
hotar homeostatiska eller allostatiska
(adapterbara) system [7, 8]. Närvaron
av en ständigt föränderlig och stundtals
hotfull yttre miljö aktiverar via ännu i
stort sett okända centralnervösa meka￾nismer HPA-axeln, vilket i sin tur leder
till en ökad utsöndring av kortisol. Den
ökade koncentrationen av kortisol i
blodbanan syftar till att bibehålla home￾ostasen. En endokrin feedback-regle￾ring balanserar de centralnervösa affe￾renta signalerna så att halten kortisol i
blodet reserveras inom ett optimalt in￾tervall.
Kronisk stress anses generellt ge
upphov till ett tillstånd av hyperkorti￾solism. Senare års studier har däremot
visat att exponering för psykosociala
och socioekonomiska stressorer, lik￾som ångest och depressiva symtom, är
associerade med låga morgonvärden av
kortisol, bortfall av normal dygnsvaria￾tion och resistens mot s k kortisolhäm￾ningstest [9-14]. Karakteristiskt är även
en abnormt låg insöndring av kortisol
över dygnet.
Rökning och alkohol ger en akut sti￾mulering av kortisolinsöndringen [15],
och torde därför medverka till en ut￾bränd HPA-axel. Direkt konklusiva stu￾dier saknas dock.
Vår avsikt med denna artikel är inte
att i detalj söka beskriva den mycket
omfattande litteraturen inom stress￾forskningen och neuroendokrinologin,
eller beskriva de mycket komplexa, och
till vissa delar fortfarande okända, fy￾siologiska processer som aktiverar och
reglerar HPA-axeln. I stället vill vi be￾lysa en ny, möjlig utveckling genom att
exemplifiera med nya rön vad gäller
neuroendokrina förändringar i samband
med långvarig stress.
Så aktiveras HPA-axeln
Hypofysens framlob utsöndrar bl a
peptiden »adrenocorticotropic hor￾mone» (ACTH), som verkar på binju￾rarna, som i sin tur svarar med att pro￾ducera och frisätta kortisol (Figur 1).
Insöndringen av ACTH är reglerad från
nucleus paraventricularis i hypotala￾mus via »corticotropin-releasing hor￾mone» (CRH) och »arginine vasopres￾sin» (AVP), vilka frisätts från nervändar
och transporteras till hypofysen via hy￾pofysens portakretslopp.
De hypotalamiska neuronen, som
reglerar hypofysfunktionen, styrs i sin
tur av centrala nervsystemet. Stimule￾rande impulser utgår bl a från amygda￾la och nucleus suprachiasmaticus, som
även reglerar dygnsvariationen av
ACTH, medan inhibitoriska impulser
utgår från hippocampus och locus cae￾ruleus. Som neurotransmittorer funge￾rar såväl aminerna serotonin och norad￾renalin som neuropeptider, t ex »γ-ami￾nobutyric acid» (GABA). CRH-neuro￾nen påverkas även av olika cytokiner
såsom IL(interleukin)-1 och IL-6 (Fi￾gur 1).
Regleringen av kortisolinsöndringen
styrs via en hämmande feedback-meka￾nism som interagerar med neurogena
kontrollmekanismer. Kortisol påverkar
de endokrina cellerna i hypofysens
framlob och de hypotalamiska CRH￾och AVP-neuronen. I hypofysen häm￾mar kortisol såväl frisättningen av köld, trauma, infektioner, alkohol och
rökning [8]. Psykiska stressorer utgörs
av exempelvis en arbetssituation med
höga krav och få kontrollmöjligheter,
arbetslöshet, ångest och depression [8].
Vid exponering för akut stress stiger
halten av ACTH och kortisol i blodet
snabbt och når ett maximum inom 5 till
30 minuter, för att inom cirka sex tim￾mar återgå till basala nivåer [21]. Där￾emot förblir halterna av ACTH och kor￾tisol förhöjda om stressen upprepas el￾ler kvarstår. Neurogent föreligger öka￾de halter av acetylkolin (ACh), seroto￾nin (5-HT) och noradrenalin (NA). Då
stressreaktionen initieras påverkas
samtliga komponenter i HPA-axeln av
den ökade kortisolfrisättningen. I hjär￾nan ökar expressionen av CRH-recep￾tor-mRNA, liksom antalet CRH-recep￾torer i nucleus paraventricularis [22]. I
en obduktionsstudie av patienter med
svår depression har man visat att antalet
CRH- receptorer är kraftigt förhöjt i
jämförelse med det hos kontroller [23].
Vidare ökar antalet endokrina mål￾celler för CRH i hypofysens framlob
både på människor och djur [24, 25]. I
binjurebarken bildar de patofysiologis￾ka processerna ett kontinuum från en
lindrig till en uttalad fenotypisk föränd￾ring av glomerulösa celler till fasciku￾lära celler avseende struktur och funk￾tion [26]. Binjurarna är vanligtvis för￾storade och vikten kan vara fördubblad
[26].
De neuroendokrina förändringarna
vid akut upprepad stress sammanfattas i
Tabell I.
... vid kronisk stress
Långvarig stress leder till mer eller
mindre permanenta förändringar i hjär￾nan, vilket kommer till uttryck genom
ett minskat antal bindningsställen för
CRH i både hypofysen och hippocam￾pus, liksom atrofi av CA3-neuron i hipACTH som genexpressionen av dess
prekursormolekyl, proopiomelanokor￾tin [16]. I hypotalamus minskar kortisol
mängden CRH och AVP mRNA, »mes￾senger-RNA» [17]. Därjämte hämmar
ACTH insöndringen av CRH från hy￾potalamus [18]. Specifika glukokorti￾koidkänsliga neuron i hippocampus ut-
övar en högre grad av feedback-kontroll
[19].
Kortisol binder sig till två receptorer
i hippocampus: typ I (mineralkorti￾koidreceptor), som har en hög affinitet
för både aldosteron och kortisol, och
typ II (glukokortikoidreceptor, GR),
som har en hög affinitet för enbart kor￾tisol [19]. Eftersom typ I-receptorer ak￾tiveras vid basala nivåer av kortisol i
blodet antas dessa receptorer reglera
den basala aktiviteten i HPA-axeln.
Detta i motsats till typ II-receptorer,
som aktiveras först vid höga kortisolni￾våer, vilket indikerar att dessa recepto￾rer aktiveras då aktiviteten i HPA-axeln
är hög, såsom tidigt under dygnet och i
samband med stress.
Stress och kortisolutsöndring:
vid akut, upprepad stress
Hypotalamus är det viktigaste sub￾kortikala center som reglerar HPA-ax￾eln. Man kan betrakta hypotalamus som
ett organ bestående av flera cellgrupper
som anpassar och översätter våra sin￾nesintryck och emotionella erfarenhe￾ter till neuroendokrina och autonoma
reaktioner. Eftersom neocortex har rela￾tivt få förbindelser med hypotalamus
påverkar stress HPA-axeln via ännu i
stort sett okända centralnervösa proces￾ser [20].
Yttre eller inre faktorer som kan in￾ducera stress delas vanligen in i fysiska
och psykiska stressorer. Till de förra höfeedback-kontroll och därigenom kvar￾stående förhöjda kortisolnivåer i blodet.
Ett fjärde och sista stadium ses vid
kronisk stress. Detta stadium karakteri￾seras av en låg ACTH-inducerad korti￾solproduktion och upphävd dygnsvari￾ation. Hos personer med posttrauma￾tiskt stressyndrom som överlevde För￾intelsen har man funnit en minskad
dygnsmängd urinkortisol [41]. Vidare
uppvisar personer med posttraumatiskt
stressyndrom lågt serumkortisol och en
markant nedreglering av GR-recepto￾rerna [42].
Även vid andra psykosomatiska till￾stånd som karakteriseras av ihållande
fysisk och mental utmattning, sömn￾och koncentrationssvårigheter (kro￾niskt trötthetssyndrom [43], utbrändhet
[44], fibromyalgi [45]) har man funnit
tecken på en adrenokortikal insuffici￾ens. Intressant nog har man nyligen vi￾sat att sömnlöshet per se, även under
kortare perioder, bidrar till rubbningar i
kortisolutsöndringen [46].
Perinatal programmering
Perinatal programmering har under
senare år tilldragit sig stort intresse som
en patogenetisk faktor för sjukdom i
vuxen ålder [47]. Nyligen har man visat
att HPA-axeln sannolikt är en betydel￾sefull faktor i sådan programmering
[48]. Experimentella data från djurför￾sök har visat på bl a en ökad känslighet
i HPA-axeln efter ökad exponering för
glukokortikoider prenatalt [49]. Huru￾vida detta leder till ett utsläckt kortisol￾svar är okänt, men kan hållas för sanno￾likt eftersom en hypersensitiv HPA￾axel torde ge upprepade kortisolsteg￾ringar, motsvarande stadium II ovan,
vilket i sin tur utvecklas till stadium III
och IV.
Den aktuella stressforskningen, med
anknytning till endokrinologi, har hitin￾tills varit fokuserad på sambandet mel￾lan stress och ökad kortisolutsöndring.
Ny rön talar dock för att kronisk stress
även kan ge upphov till en nedsatt kor￾tisolproduktion. Trots växande kunska￾per om neuroanatomi och neurokemi
vet vi idag ganska lite om specifika för-
ändringar av aktiviteten i hypotalamis￾ka centra, och den fysiologiska betydel￾sen av neuropeptider och andra potenti￾ella neuromodulatorer är alltjämt en￾dast delvis känd. Ur en neuroendokrin
synvinkel finns det med stor sannolik￾het funktionella skillnader, som beror
av stressens duration och intensitet, in￾dividuella strategier för att bemästra
stressen, »coping», och genetiska egen￾skaper.
Genetik
När det gäller risken för att utveckla
psykosomatiska sjukdomar anses gepocampus [19]. I hypotalamus finner
man abnormt låga nivåer av CRH￾mRNA [27] och en minskad koncentra￾tion av 5-HT [28]. I hippocampus ned￾regleras antalet GR-receptorer [19].
Cellstudier in vitro och in vivo på kro￾niskt stressade råttor visar en nedsatt el￾ler utebliven hämmande feedback-ef￾fekt av glukokortikoider [28]. Vidare
uppvisar dessa råttor en brist på CRH￾mRNA och en nedsatt stressinducerad
kortisolfrisättning [27, 29]. Cynomol￾gusapor som utsatts för »social subordi￾nation» uppvisar ett depressivt beteen￾de, i kombination med en nedsatt häm￾ning av kortisol med låga doser dexa￾metason [30].
När HPA-axeln exponeras för höga
halter av kortisol under lång tid förlorar
gradvis GR-receptorerna sin funktion,
och slutstadiet blir ett irreversibelt neu￾rodegenerativt tillstånd [31, 32]. Såda￾na neurofysiologiska förändringar har
beskrivits hos patienter med Cushings
syndrom [33] och recidiverande depres￾sioner [34], tillstånd som karakteriseras
av kroniskt ökad insöndring av kortisol.
Råttstudier visar att även GR-receptorer
i hypofysens framlob nedregleras i sam￾band med långvarig stress [35].
Vidare minskar antalet CRH-recep￾torer i hypofysen till följd av en ökad
exponering av CRH och AVP [36]. Där￾jämte minskar även den CRH-inducera￾de ACTH-insöndringen hos både män￾niskor och djur [37-39]. De neuroendo￾krina förändringarna vid kronisk stress
sammanfattas i Tabell I.
Motstridig bild
vid kronisk stress
I motsats till förhållandet vid akut
stress är den neuroendokrina bilden vid
kronisk stress motstridig. Kronisk
stress har visat sig ge upphov till både
ökad och minskad kortisolutsöndring.
Longitudinella studier har visat att det
finns subgrupper av individer där den
basala kortisolutsöndringen ökar, mins￾kar, alternativt förblir oförändrad över
tiden [40]. Detta konfirmerar tidigare
djurstudier, där man funnit subpopula￾tioner av råttor med olika aktivitetsgrad
i HPA-axeln.
Man kan således spekulera i huruvi￾da det föreligger en tids- och stressrela￾terad inverkan på HPA-axelns aktivitet
och reglering, och huruvida det är möj￾ligt att tentativt stadieindela sådana för-
ändringar i HPA-axeln (Figur 2):
Ett första stadium karakteriseras av
en normal dygnsvariation av ACTH och
kortisol, höga morgonvärden och låga
kvällsvärden samt en normal endokrin
feedback-kontroll.
Ett andra stadium är det som ses vid
akut stress, med förhöjda halter av kor￾tisol men med en bevarad dygnsvaria￾tion liksom endokrin feedback.
Ett tredje stadium uppträder när den
akuta stressen upprepas eller kvarstår.
De hippokampala och hypofysära GR￾receptorerna kommer då att nedregle￾ras, vilket i sin tur leder till en nedsa svara för ca 30 procent av varia￾tionen. Nyligen har man visat att trans￾gena möss med en minskad expression
av GR-mRNA har en reducerad GR-re￾ceptorkapacitet och funktion, påtagliga
beteendeförändringar och en ökad ut￾söndring av ACTH och kortisol [50,
51]. I studier på människa har man ny￾ligen identifierat genetiska variationer i
GR-genen (GRL) med restriktionsen￾zymet BclI [52, 53]. Homozygoter för
den mindre vanliga allelen (4,5 kb) upp￾visar en lägre sensitivitet för dexameta￾son [52] samt en bristande kontroll av
HPA-axelns funktion, med ökad utsönd￾ring av kortisol [53].
En ökad basal utsöndring av kortisol
tycks däremot vara associerad med en
TthIII1-polymorfism vid 5’-delen av
GRL nära promotorregionen [54]. Den￾na TthIII1-polymorfism kan således
vara direkt involverad i regleringen av
GR-densiteten.
Vidare har man nyligen identifierat
ytterligare en polymorfism i kodon 363.
Individer som bär på denna variant av
GRL tycks ha en större känslighet för
dexametason avseende både kortisol￾suppression och insulinsvar [55].
Vid kronisk stress av HPA-axeln
skulle ovannämnda genetiska variatio￾ner i GRL kunna utgöra ett vulnerabelt
lokus som resulterar i en ökad känslig￾het i HPA-axeln, med åtföljande korti￾solregleringsrubbningar.
Behandling
Ur medicinsk synvinkel har nya data
öppnat möjligheter för behandling av
ovan beskrivna stressregleringsrubb￾ningar. Den centralnervösa regleringen
av HPA-axelfunktionen styrs i hög grad
av monoaminerga neurotransmittorer.
Idag finns det övertygande belägg för
att behandling med serotoninerga läke￾medel minskar förhöjda halter av korti￾sol [56]. Intressant nog har dessa läke￾medel även en stimulerande effekt vid
låg kortisolutsöndring [56]. Studier på
både människor och djur har visat att se￾rotoninerga preparat verkar huvudsak￾ligen genom att öka mängden GR￾mRNA [56, 57]. Detta innebär således
att man skulle kunna förhindra en de￾rangering av regleringssystemet genom
en uppreglering av antal GR-receptorer.
Vad gäller kortisolhämmande terapi
är frågan mer komplicerad. Det finns
idag ett flertal olika substanser som bl a
kan hämma kortisolfrisättningen i bi￾njurarna, men detta är inte riskfritt, och
inte sällan uppstår sekundär hypertoni
eller behandlingskrävande binjure￾barksinsufficiens [58]. En annan möj￾lighet är att blockera de perifera korti￾solreceptorerna, men detta har visat sig
vara föga framgångsrikt [opubl data].
Det stora problemet är dock det ne￾gativa inflytandet av ett kompetitivt
samhälle; att förändra sådana faktorer
är väsentligen ett politiskt incitament.
Sammanfattning
Kroppen har flera effektorsystem,
inklusive HPA-axeln. Med hjälp av des￾sa kontrolleras homeostasen eller allo￾stasen i olika organsystem. Kommuni￾kationen mellan hjärnan och periferin
samordnas. HPA-axeln styr de flesta
akuta och långvariga effekterna i sam￾band med stress. Vid stress aktiveras
HPA-axeln, som initialt adapteras till
den påfrestande situationen. Vid lång￾varig exponering uppträder däremot
regleringsrubbningar i HPA-axeln, vil￾ket resulterar i avbrott av centralnervö-
sa regleringsmekanismer och en nedsatt
kortisolutsöndring, som hos genetiskt
predisponerade individer blir särskilt
uttalad.
Stress har klara samband med soma￾tisk sjukdom. Konventionellt har man
betraktat detta som en konsekvens av en
ökad kortisolutsöndring, som ger t ex
muskulär insulinresistens. Vid låg kor￾tisolproduktion ser man emellertid ock￾så starka samband med somatiska risk￾faktorer [13]. De patogenetiska meka￾nismerna vid detta tillstånd kan knap￾past gå via en ökad perifer påverkan av
kortisol. Här måste förklaringen sökas
på annat håll, vilket är en utmaning för
framtida stressforskning.
Referenser
5. Masi AT, Chrousos GP, Bornstein SR.
Enigmas of adrenal androgen and glucocor￾ticoid dissociation in premenopausal onset
rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999; 26:
247-50.
8. McEwen BS. Stress, adaptation, and dis￾ease. Allostasis and allostatic load. Ann N Y
Acad Sci 1998; 840: 33-44.
10.Rosmond R, Lapidus L, Björntorp P. The in￾fluence of occupational and social factors
on obesity and body fat distribution in mid￾dle-aged men. Int J Obes Relat Metab Dis￾ord 1996; 20: 599-607.
11. Smyth J, Ockenfels MC, Porter L, Kirsch￾baum C, Hallhammer DH, Stone AA. Stres￾sors and mood measured on a momentary ba￾sis are associated with salivary cortisol sec￾retion. Psychoneuroendocrinology 1998;
23: 353-70.
12. Kristenson M, Orth-Gomer K, Kucinskiene
Z, Bergdahl B, Calkauskas H, Balinkyniene
I et al. Attenuated cortisol response to a
standardized stress test in Lithuanian versus
Swedish men: The LiVicordia Study. Int J
Behav Med 1998; 5: 17-30.
13.Rosmond R, Dallman MF, Björntorp P.
Stress-related cortisol secretion in men: re￾lationships with abdominal obesity and en￾docrine, metabolic and hemodynamic ab￾normalities. J Clin Endocrinol Metab 1998;
83: 1853-9.
19. McEwen BS. Stress and the aging hip￾pocampus. Front Neuroendocrinol 1999;
20: 49-70.
32. Uno H, S, Sakai A, Shelton S, Baker E, De
Jesus O et al. Neurotoxicity of glucocorti￾coids in the primate brain. Horm Behav
1994; 28: 336-48.
33. Starkman MN, Gabarski SS, Berent S,
Schteingart DE. Hippocampal formation
volume, memory dysfunction, and cortisol
levels in patients with Cushing’s syndrome.
Biol Psychiatry 1992; 32: 756-65.
34. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Cser￾nansky JG, Vannier MW. Hippocampal
atrophy in recurrent major depression. Proc
Natl Acad Sci USA 1996; 93: 3908-13.
40. Lupien S, Lecours AR, Schwartz G, Sharma
S, Hauger RL, Meaney MJ et al. Longitudi￾nal study of basal cortisol levels in healthy
elderly subjects: evidence for subgroups.
Neurobiol Aging 1996; 17: 95-105.
41. Yehuda R, Kahana B, Binder-Brynes K,
Southwick SM, Mason JW, Giller EL. Low
urinary cortisol excretion in Holocaust sur￾vivors with posttraumatic stress disorder.
Am J Psychiatry 1995; 152: 982-6.
44. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirsch￾baum C. Burnout, perceived stress, and cor￾tisol responses to awakening. Psychosom
Med 1999; 61: 197-204.
46. Spiegel K, Leproult R, Van Cauter E. Im￾pact of sleep debt on metabolic and endo￾crine function. Lancet 1999; 354: 1435-9.
53.Rosmond R, Chagnon YC, Holm G,
Chagnon M, Pérusse L, Lindell K et al. A
glucocorticoid receptor gene marker is as￾sociated with abdominal obesity, leptin, and
dysregulation of the hypothalamic-pituita￾ry-adrenal axis. Obes Res. 2000; 8: 211-8.
54.Rosmond R, Chagnon YC, Chagnon M,
Pérusse L, Bouchard C, Björntorp P. A po￾lymorphism of the 5’-flanking region of the
glucocorticoid receptor gene locus is asso￾ciated with basal cortisol secretion in men.
Metabolism. Under publ.
55. Huizenga NA, Koper JW, De Lange P, Pols
HA, Stolk RP, Burger H et al. A polymor￾phism in the glucocorticoid receptor gene
may be associated with and increased sensi￾tivity to glucocorticoids in vivo. J Clin En￾docrinol Metab 1998; 83: 144-51.
57. Okugawa G, Omori K, Suzukawa J, Fujise￾ki Y, Kinoshita T, Inagaki C. Long-term
treatment with antidepressants increases
glucocorticoid receptor binding and gene
expression in cultured rat hippocampal neu￾rones. J Neuroendocrinol 1999; 11: 887-9

Summary
Low cortisol production
in chronic stress
Roland Rosmond, Per Björntorp
Läkartidningen 2000; 97: 4120-4.
There is a general assumption that distres￾sing events or situations (stress) evoke the hy￾pothalamic–pituitary–adrenal (HPA) system,
with a resulting increase in cortisol secretion.
However, our increasing understanding of
the complexity of the HPA axis physiology rai￾ses questions as to the validity of this model. An
increasing number of studies imply that after
long-term exposure to stress, the HPA axis will
eventually become dishabituated, resulting in a
disruption of central regulatory systems and a
net decrease of cortisol output.
These findings have major implications for
the interpretation of stress-induced neuroendo￾crine response patterns.
Correspondence: Roland Rosmond, Dept of
Heart and Lung Diseases, Sahlgrenska Univer￾sitetssjukhuset, SE-413 45 Göteborg, Sweden.