Abstrakt
Bakgrund
Nyligen har uppmärksamhet gjorts på subklinisk hypotyreos, definierad som en höjning av TSH (4,5-10 uUU / L) med T4- och T3-nivåer fortfarande inom det normala intervallet. Det finns kontroverser om den korrekta nedre gränsen för TSH som definierar patienter i det subkliniska hypotyreosområdet och om / när subklinisk hypotyreoidism ska behandlas. Ytterligare data behövs för att undersöka förhållandet mellan markörer för sköldkörtelfunktion i det subkliniska hypotyreosområdet, biomarkörer för hälsa och i slutändan hälsoresultat.
Mål
Vi syftade till att utvärdera förhållandet mellan serum-TSH-nivåer i 0,5-10 uUU / L-intervallet och serumkortisol i en kohort av friska unga män och kvinnor utan kliniska bevis på hypotyreos. Baserat på data i uppriktigt hypotyreoidism antog vi att serum TSH-nivåer skulle vara positivt korrelerade med serumkortisolnivåer, vilket tyder på att kortisolaxeln försämras även i subklinisk hypotyreoidism.
metoder
Vi genomförde en tvärsnittsstudie hos 54 friska, unga (genomsnitt 20,98 +/− 0,37 år) män (19) och kvinnor (35). Lab-sessioner ägde rum vid 1300 timmar där blod togs via inbyggnadskateter för senare bedömning av basal serum TSH, fri T3, fri T4 och kortisolnivåer.
Resultat
Alla utom en deltagare hade fria T3-nivåer inom de normala referensintervallen; fria T4-nivåer för alla deltagare var inom de normala referensintervallen. Linjär regressionsmodellering avslöjade att TSH-nivåer i 0,5-10 uUU / L var signifikant och positivt korrelerade med kortisolnivåer. Detta positiva TSH-kortisolförhållande bibehölls under den accepterade 4,5 uIU / L subkliniska hypotyreoideavstängningen. Separata regressionsanalyser genomförda genom att systematiskt droppa TSH-avstängningen med 0,50 uUU / L avslöjade att TSH-kortisolförhållandet bibehölls för TSH-nivåer (uIU / L) ≤4,0, ≤3,5, ≤3,0 och ≤2,5 men inte ≤2,0. Linjär regressionsmodellering avslöjade inte en relation mellan fri T3- eller fri T4-nivå och kortisolnivåer.
Slutsatser
Resultaten tyder på ett positivt samband mellan TSH och kortisol hos tydligen friska unga individer. I så mycket som detta förhållande kan förekomma en patologisk störning, tyder dessa preliminära resultat på att TSH-nivåer> 2,0 uUU / L kan vara onormala. Framtida forskning bör behandla denna hypotes ytterligare, till exempel genom en interventionsstudie.
Nyckelord: TSH, Free T3, Free T4, Cortisol, Subklinisk hypotyreos
Material och metoder
Studiedeltagare
Deltagarna rekryterades genom annonser i den lokala tidningen och reklamblad postade i lokalsamhället. Forskare via telefonundersökningsintervjuer bestämde behörighet. Uteslutningskriterier inkluderade en historia av rökning (<1 år sedan); diagnostiserad hjärtsjukdom, diabetes, stroke eller andra neurologiska störningar eller depression; betydande läkemedelsanvändning (blodtryck, betablockerare, inhalerade beta-agonister, hormonella preventivmedel, kortikosteroid användning inom tre månader, psykotropisk medicinering inom åtta veckor; psykiatrisk sjukhusinläggning under det senaste året och kroppsmassaindex (BMI; kg / m 2))> 32. BMI bekräftades i början av studien. Kvinnor med en partiell eller fullständig hysterektomi, tubala ligationer, historia av menstruations oregelbundenhet och som var gravida eller ammande under de senaste 12 månaderna utesluts också från studien.
Trettifem friska kvinnor och 19 män, 18–30 år (medelålder 20,98 +/− 0,37 år), var berättigade. Kvinnor tilldelades slumpmässigt att delta under den sena luteala (N = 18) eller follikulära (N = 17) fasen av deras menstruationscykel på grund av menstruationsfaseffekter på kortisolnivåer [ 12]. Sexsteroidanalyser bekräftade cykelfasen med genomsnittliga östradiol- och progesteronnivåer för den sena luteala fasen vid 123,94 ± 22,72 pg / ml respektive 18,12 ± 3,41 ng / ml och follikulära fasnivåer vid 49,31 ± 6,13 pg / ml och 4,40 ± 0,82 ng respektive ml. Trettioåtta (70,4%) av deltagarna identifierade sig som kaukasiska, 4 (7,4%) afroamerikan, 4 (7,4%) asiatiska, 2 (3,7%) latinamerikanska och 6 (10,7%) självbeskrivna som ”andra. ”Pennsylvania State University: s institutionella granskningsnämnd granskade och godkände alla studieprocedurer.
Procedur
Laborationer genomfördes kl 1300 vid Pennsylvania State University General Clinical Research Center. Efter informerat samtycke och mätningar av kroppsvikt och höjd bekräftade en sjuksköterska en hälsotillstånd och studieberättigande. En inneboende kateter infördes sedan och, och efter en 10-minuters acklimatiseringsperiod togs ett 20 cm blodprov och fick sitta vid rumstemperatur under 15 minuter. Prover centrifugerades vid 1500 X g vid 4 ° C under 15 minuter. Serum lagrades vid -80 ° C tills hormonanalys utfördes. Deltagarna fick ersättning för sin tid.
Hormonalanalyser
Cortisol-, TSH-, estradiol- och progesteronnivåer bestämdes vid Pennsylvania State University's GCRC med användning av kommersiellt tillgängliga enzymimmunoanalyssatser (Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, Texas). Analyskänslighet för låg slut för kortisol, TSH, östradiol och progesteron var följande: 0,1 ug / dL (kortisol), 0,01 uUU / L (TSH), 7 pg / ml (östradiol) och 0,13 ng / ml (progesteron). Intraktion av analyser och mellan analyser för alla analyser var i genomsnitt mindre än 10%; alla prover testades i duplikat i en enda analysbatch. Dubbla testvärden som varierade med mer än 5% var föremål för upprepad testning. Genomsnittet av duplikat-testresultaten redovisas nedan. Serumfria T3 (FT3) och fria T4 (FT4) nivåer bestämdes genom radioimmunanalys med reagens erhållna från Siemens Medical Solutions (Hollidaysburg, PA).
Statistiska analyser
Statistiska analyser utfördes med användning av SPSS, version 17.0 (Chicago, IL, USA). Medel rapporteras plus eller minus standardfel för medelvärdet. Statistiska signifikansnivåer inställdes på a = 0,05 och två-svansade tester användes.
Resultat
Serumfria T4-nivåer för alla deltagare var inom det normala referensintervallet (dvs 0,7-1,8 ng / dl se tabell ). Serumfria T3-nivåer föll inom det normala referensintervallet (dvs. 2,0-5,0 pg / ml) för alla utom en deltagare vars nivå var förhöjd (11,5 pg / ml). Vi inkluderade denna deltagare i våra analyser eftersom FT3-resultat är mindre pålitliga än FT4-resultat på grund av den låga koncentrationen som hittades i cirkulationen och TSH och FT4 var inom det normala intervallet för denna deltagare (TSH = 3,61 uUU / L; FT4 = 1,6 ng / dl). Det är viktigt att notera att följande resultat inte förändras till följd av att denna deltagare tas bort från analyserna. Sammantaget bekräftar dessa FT3- och FT4-data frånvaron av öppen klinisk hypotyreos hos våra deltagare.
bord 1
Genomsnittligt serum TSH (uIU / L), fri T3 (pg / mL), fri T4 (ng / dL) och kortisol (ug / dL) och BMI (kg / m 2 ) hos män (N = 19) och i kvinnor under luteale (N = 18) och follikulära (N = 14) faser i menstruationscykeln (± standardfel i medelvärdet)
| Män (N = 19) | Luteal för kvinnor (N = 18) | Kvinnors follikulär (N = 14) |
|---|
TSH (uIU / L)
| 3,25 ± 0,44
| 2,34 ± 0,32
| 2,21 ± 0,26
|
Gratis T3 (pg / ml)
| 3,04 ± 0,11
| 2,89 ± 0,11
| 3,29 ± 0,52
|
Gratis T4 (ng / dL)
| 1,28 ± 0,04
| 1,25 ± 0,05
| 1,28 ± 0,04
|
Kortisol (ug / dL)
| 14,77 ± 1,21
| 9,35 ± 0,87
| 10,94 ± 1,17
|
| BMI (kg / m 2 ) | 23,37 ± 0,72 | 23,73 ± 0,80 | 23,23 ± 0,82 |
Cortisol- och TSH-resultat fördelades normalt inte (dvs var skev). Därför applicerades en naturlig logaritmisk transformation på kortisol- och TSH-värden, t.ex. [ 13 , 14 ], vilket resulterade i en normal distribution av data. Således var de transformerade data som används för analyser, men de rådata rapporteras i tabell för tydlighets skull. Två serum TSH-nivåintervall testades i analyserna: [ 1 ] nivåer under avgränsningen för öppen hypotyreos (<10 uIU / L) och [ 2] nivåer under avbrottet för subklinisk hypotyreos (<4,5 uUU / L). Sammantaget varierade TSH-nivåerna i serum mycket bland deltagare som annars presenterade studien som friska. I överensstämmelse med USA: s prevalensgrader [ 2 , 3 ] visade ungefär 9% av provpopulationen (N = 5) lätt förhöjda TSH-nivåer (4,5-10 uUU / L); dessa deltagare skulle vanligtvis kategoriseras som att ha subklinisk hypotyreossjukdom i en medicinsk miljö [ 10]. Tre ytterligare deltagare (alla kvinnor i follikelfasen) hade serum-TSH-nivåer som tyder på öppen klinisk hypotyreos (TSH ≥10 uUU / L) och utesluts från analyser eftersom vi var intresserade av förhållandet mellan TSH och kortisol bland friska individer. Det är viktigt att notera att följande resultattolkning inte förändrades som ett resultat av denna uteslutning. TSH-nivåer i serum från den slutliga kohorten (N = 51) varierade från 0,86-9,57 uIU / L (medelvärde 2,64 ± 0,22 uIU / L). Tabell listar de genomsnittliga TSH och kortisol resultat genom hormonstatus grupp (± standardfelet för medelvärdet) för det sista gruppen. Kortisolnivåerna var i normalområdet för tidig eftermiddag.
Separat envägs variansanalyser (ANOVA) bekräftade att TSH, FT3, FT4 nivåer, såväl som kroppsmasseindex (BMI), över de 3 statusgrupper hormon var liknande (se tabell ); data kollapsades därför över hormonstatusgrupper för de efterföljande analyserna. Kroppsmassaindex inkluderades som ett kovariat i analyserna, men det påverkade inte modellernas statistiska betydelse. Således inkluderades inte BMI i de slutliga modellerna.
Enkel linjär regressionsmodellering avslöjade att serum TSH-nivåer <10 uIU / L signifikant förutspådde serumkortisolnivåer [ß = 0,33, t (50) = 2,80, p <0,05 . . Detta TSH-kortisolförhållande gällde också för individer som var nominellt euthyreoidea (dvs. under den subkliniska hypotyreoideavstängningen, dvs TSH ≤ 4,5 uUU / L) [ß = 0,49, t (46) = 3,35, p <0,05]. För att ytterligare utforska TSH-kortisolförhållandet genomförde vi separata regressionsanalyser genom att systematiskt tappa TSH-avbrottet med 0,50 uUU / L. Det positiva TSH-kortisolförhållandet bibehölls för TSH-nivåer: [ 1 ] <4,0 uIU / L [p = 0,53, t (45) = 3,51, p <0,05], [ 2] <3,5 uIU / L [p = 0,23, t (40) = 2,38, p <0,05], [ 3 ] <3,0 uIU / L [p = 0,34, t (37) = 3,19, p <0,05] och [ 4 ] <2,5 uIU / L [p = 0,68, t (30) = 2,89, p <0,05]. TSH-nivåer i serum under 2,0 uIU / L var inte signifikant associerade med serumkortisolnivåer [ß = 0,33, t (18) = 6,53, ns. Med andra ord, serum-kortisolnivåer bland individer med TSH-nivåer> 2,0 uIU / L (N = 31) var signifikant högre än bland de individer med TSH-nivåer <2,0 uIU / L (N = 20) [13,83 ± 0,93 ug / dL vs 8,66 ± 0,59 ug / dL, F (1,48) = 14,24, p <0,0001]. Det observerades ingen relation mellan varken FT3 eller FT4 och kortisolnivåer.
Diskussion
Vi undersökte sambandet mellan TSH-nivåer och kortisol i en preliminär studie av unga, friska vuxna utan känd sköldkörtelsjukdom eller andra underliggande hälsotillstånd. Det positiva sambandet mellan serum-TSH och kortisolnivåer i en frisk population är ett övertygande nytt resultat som överensstämmer med och utvidgar observationen att uppriktigt hypotyreospatienter har uppriktigt förhöjda kortisolnivåer [ 11 ].
Dessa preliminära resultat väcker viktiga frågor - till exempel om detta förhållande är patologiskt eller fysiologiskt och vilken mekanism (er) som är involverade i detta förhållande kan vara. Även om det är uppriktig hypotyreoidism, är det hypotyreoidism som orsakar förhöjning av kortisol genom att minska perifera bortskaffande och trubbiga återkopplingar av kortisol på hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel [ 11 ]. Våra tvärsnittsdata klargör inte om samma mekanismer gäller för TSH-nivåer i det höga normala och låga förhöjda området. Därför behövs nu mer definitiva befolkningsbaserade och interventionsstudier för att bekräfta detta resultat och besvara dessa frågor.
En annan potentiell förklaring till det positiva TSH-kortisolförhållandet är att hypotyreos - subklinisk eller klinisk - är förknippad med subtil metabolisk stress. Metabolisk stress kan påverka en adrenokortikotropinhormon-binjuraxel som leder till en ökning av frisättning och produktion av stresshormon (dvs kortisol). Denna hypotes bör bekräftas genom mätning av andra stresshormoner inklusive katekolaminer, norepinefrin / epinefrin och / eller prolaktin.
Även om det är begränsat i provstorlek, visar våra resultat att ett positivt samband finns mellan TSH och kortisol som bibehålls till en TSH-nivå på 2,5 uUU / L (men inte under). Denna observation höjer möjligheten att negativa hälsoeffekter av mild, subklinisk hypotyreoidism med mild till blygsam höjning av TSH kan börja på nivåer som är mycket lägre än de som för närvarande anses vara onormala baserat på tilldelade normala referensintervallvärden med en övre referensnivå på 4,5 uUU / L.
Kroniska förhöjningar i serumkortisol och hypotyreoidism (inklusive subklinisk hypotyreos) har separat kopplats till ökade graden av depression, ångest och dålig kognitiv funktion, t.ex. [ 15 - 17 ]. Föreningen mellan TSH-nivåer och kortisol antyder således åtminstone möjligheten till en ny väg genom vilken hypotyreos (både klinisk och subklinisk) kan främja dålig mental hälsa; eller hypotyreoidism och en förhöjd kortisolnivå kan vara synergistisk för mental hälsa.
Det är möjligt att förhållandet som beskrivs i denna artikel är fysiologiskt snarare än representativt för patologi. I själva verket kan ett misslyckande med att observera ett förhållande mellan TSH och kortisol för TSH <2,5 uIU / L vara en fråga om metod (analysnoggrannhet på lägre nivåer, statistisk effekt) snarare än en indikation på att ett samband inte existerar på dessa lägre nivåer . Ytterligare, större kliniska studier behövs som också innehåller upprepade TSH-, FT3-, FT4-, kortisol- och katekolaminmätningar för att validera tillförlitligheten i TSH-kortisolförhållandet.
En styrka med denna preliminära studie är att vi också mätte FT3- och FT4-nivåer i denna kohort av unga, friska individer. Intressant nog, medan våra resultat visar att subtila förhöjningar i TSH är förknippade med högre basala kortisolnivåer, är detta förhållande inte uppenbart för FT3- eller FT4-nivåer. En trolig förklaring till avsaknaden av ett samband mellan FT3 eller FT4 och kortisol är att förändringar i FT3 och FT4 är långsamma för att återspegla subklinisk hypotyreos i cirkulationen på grund av justeringar gjorda vid slutorganorganet i både syntes och metabolism av sköldkörtelhormoner [ 4 ]. Dessutom är förändringar i TSH tio gånger mer känsliga för att återspegla en onormalitet i homeostas i sköldkörtelhormon jämfört med FT3 eller FT4 [ 4]. I likhet med vårt konstaterande rapporterar andra studier av subklinisk hypotyreos typiskt ett samband mellan biomarkören av intresse (t.ex. kolesterol) och TSH, men inte FT3 eller FT4 [ 18 ]. Det är emellertid fortfarande möjligt att mekanistiskt förhållandet som vi rapporterar verkligen är mellan T3 och / eller T4 och kortisol, men att mätning av FT4 och FT3 i blod inte är tillräckligt känslig för att representera effekter på vävnadsnivån.
Våra resultat och de från Iranmanesh et al. [ 11 ] för uppriktig hypotyreos föreslår effekter av sköldkörtelaxeln på binjuraxeln där hypotyreoidism orsakar hyperkortisolemi. Det är av intresse att beakta dessa observationer tillsammans med de väl etablerade motsatta effekterna, dvs. effekterna av binjuraxeln på sköldkörtelfunktionen. Således, när kortisolnivåer manipuleras genom såväl patologiska som fysiologiska intervall, hittas ett negativt samband mellan kortisol och TSH. Både exogena och endogena (dvs. Cushings syndrom, stress) kortikosteroider undertrycker TSH [ 19 - 22 ] medan låga kortisolnivåer förhöjer TSH [ 23 , 24]. Dessa studier sammanfattade antyder en fysiologisk återkopplingsslinga där lägre sköldkörtelfunktion ökar kortisol, men kortisol återmatas för att minska TSH; denna hypotes är förenlig med observationerna att i fallet med primär hypotyreoidism (förhöjd TSH) är kortisol förhöjt, men i inställningen av primärt förhöjd kortisol förhindras TSH. Det behövs helt klart ytterligare kliniska studier, till exempel studier som stegvis administrerar TSH och utvärderar kortisolnivåer för att bättre förstå de mekanismer som är involverade i TSH-kortisolrelationen.
Sammanfattningsvis visar dessa initiala uppgifter, som lägger till vad som redan är känt om uppriktig hypotyreoidism och kortisol, ett potentiellt viktigt samband mellan TSH och kortisol hos tydligen friska unga individer. Upptäckten att detta förhållande tycks innehålla inom det kontroversiella TSH-intervallet 2,5-10 uUU / L, men inte nedan, är övertygande och kräver ytterligare vetenskaplig och klinisk undersökning.
