TSH
Jag är så dum att när jag funderar på saker så tittar jag på den forsking som finns. Som gammal ortopedpatient så är urkalkat skelett det sista jag vill vara med om. Jag har varit inneliggande på salar med äldre människor som brutit ben både här och där. Det är vad som händer om vi övermedicinerar med bla sköldkörtelmedicin. Kortison är inte bättre i den bemärkelsen. Men forskningen påvisar att det läkarna säger är baserat på vetenskap och erfarenhet. Man sammanfattar forskningen så här: Ska man ta detta på svenska så innebär det att för mycket hormoner och ett pressat TSH riskerar att få en urkalkning i skelettet. Många resonerar idag, jag lever nu. Själv vill jag gärna ha en så bra ålderdom som jag möjligtvis kan få.
Forskarna har påvisat att undertryckt TSH påverkar skelettet och speciellt kvinnor i klimakteriet. Och det är ofta då problem med sköldkörteln dyker upp. Man ser att höftfraktur är mer förekommande hos den gruppen samt för större benfrakturer.
Man hänvisar till att man förr inte kunde korrelera frakturerna till TSH hormoner. Idag är det ett välkänt faktum.
Jag vet att forskning är som att läsa arabiska så jag har kort förklarat vad resultatet visade. Den som vill grotta ner sig har forskningen nedanför.
Så vi ska kanske lyssna på läkarna när dom varnar oss.
Som diskuterats tidigare har nya bevislinjer visat påverkan av hypofyshormoner på skelettet ( 43 , 72 , 74 , 75 ). Exempelvis är undertryckta hypertyreosnivåer av TSH väl kända för att korrelera med låg BMD ( 76 ), särskilt hos kvinnor efter menopausala, och till och med låga normala TSH-nivåer visar samma förhållande hos äldre ( 77 ) och en ökad risk för höftfrakturer i euthyroid kvinnor ( 77 ). Dessa studier visar också att varaktigheten av TSH-undertryckning också var en prediktor för större osteoporotiska frakturer. Andra ( 78 ) kunde emellertid inte skilja de separata farmakologiska effekterna av sköldkörtelhormoner och TSH på benomsättningen, även om TSH var omvänt korrelerat med markörer som indikerar benomsättning och inte är relaterade till sköldkörtelhormoner.
För människor finns det få stora datamängder om de fysiologiska effekterna av TSH på ben i. Rekombinant humant TSH-administrering reglerade emellertid C-telopeptider typ-1 kollagennivåer och alkaliskt fosfatas utan någon effekt på nivåerna av osteoprotegerin ( 79 ) eller på receptorn aktivator av kärnfaktor-KB-ligandnivåer ( 80 ).
INTRODUKTION
Skelettet har ett brett utbud av funktioner, som inkluderar strukturellt stöd / skydd, rörelse och mineralhomeostas. Dessutom får benets växande roll som en endokrin enhet snabbt fart eftersom ben utsöndrar olika hormoner såsom osteocalcin, osteoprotegerin, osteoklastogenes hämmande faktor, sclerostin och fibroblasttillväxtfaktor 23 ( 1 ), och det har nyligen också varit visat sig vara källan till en variant av TSH-p-subenhet ( 2-4 ). Ben härstammar från intramembranös förföring av fibrösa membran och från endokondriell ossifikation av hyalint brosk under fostrets utveckling. Osteoblaster och osteoklaster, två huvudsakliga celltyper som finns i ben, härstammar från unika celllinjer. Osteoblaster skiljer sig från den mesenkymala linjen medan osteoklaster är från den hematopoietiska stamcellslinjen. Den nära balansen i deras aktivitet under benombyggnad mellan den osteoblaster-inducerande benavsättningen och osteoklaster-inducerande benresorption verkar vara avgörande för exakt mognad och bevarande av benintegritet. Det beniga skelettet kan emellertid strukturellt och funktionellt förändras av olika sjukdomar, läkemedel och extra-skeletthormoner, tillväxtfaktorer och cytokiner såväl som mekaniska krafter ( 1 ).
En överaktiv sköldkörteln har länge varit känd för att ha samband med betydande benförlust ( 5 ). Osteoporos ses i många öppna hypertyreoidestillstånd, oftast Graves sjukdom och giftig multinodulär struma ( 6 - 9 ). Dessutom är överdriven terapi för sköldkörtelhormonutbyte hos postmenopausala kvinnor kända för att bidra till benförlust ( 10 ). Därför ökas benomsättningen och benmassan minskas när nivåerna av sköldkörtelhormon är höga och TSH-nivåerna är låga och sådana förändringar i ben kan också ses i djurmodeller ( 5 , 11 ). Under dessa tillstånd under vilka ben är förlust faller TSH-nivåerna i serumet till obetydliga koncentrationer, men sköldkörtelhormoner (T3 och T4) kan variera från höga till normala, vilket således argumenterar för en roll som TSH eller andra TSH-receptoragonister för att förhindra benförlust . Denna översyn belyser TSH, TSH-ßv och små molekylers roll i skelettbiologin.
Hypothalamic – hypofysaxeln
Thyrotropin-frisättande hormon (TRH), även känt som tyroliberin, isolerades först av Schally och Guillemin 1969 ( 12 , 13 ). TRH syntetiseras i den paraventrikulära kärnan i hypothalamus och den reglerar både syntesen och frisättningen av TSH från den främre hypofysen ( 14 ). Produktionen av TSH-p-underenheten i hypofysen regleras av både CREB-bindande transkriptionsfaktorer och den hypofysspecifika transkriptionsfaktorn-1 ( 14 ) medan sköldkörtelhormonnivåer (T4 och T3) bevaras av en negativ återkopplingsslinga ( Figur ( figur 1).1 ). TSH verkar i sin tur genom den sköldkörtelstimulerande hormonreceptorn (TSHR) för att inducera syntesen och frisättningen av T4 och en mindre mängd T3 med ytterligare T3 härledd genom perifer aviodisering ( 15 ). Dessutom utövar sköldkörtelhormoner sedan åtgärder genom sköldkörtelhormonreceptorerna (TR) för att hämma TRH- och TSH-syntesen och dess sekretion. Som sådan, när sköldkörtelhormon är höga, är TSH-nivåerna låga.
Den hypotalamiska - hypofysen - sköldkörteln - benaxeln. Denna förenklade figur illustrerar interaktionerna mellan hypofyshormonet sköldkörtelstimuleringshormon (TSH) och sköldkörtelhormon T3 och T4 med ben. En negativ återkopplingsslinga med ursprung i sköldkörteln och prognoser till hypofysen och hypotalamus visas. T3 och T4 hormonnivåer upprätthålls av en sådan slinga. TSH: s roll på ben har hindrats av dogmen att TSH utövar funktioner uteslutande i sköldkörteln. Men under de senaste decennierna har TSH visat sig ha fysiologiska effekter på både osteoblaster och osteoklaster.
Struktur och funktion för TSH-molekylen
Sköldkörtstimulerande hormon (TSH) och follikelstimulerande hormon, tillsammans med korioniskt gonadotropin (hCG) och luteiniserande hormon, är heterodimera proteiner som delar en gemensam a-kedja och unika p-kedjor, som ger hormonspecificitet. Både mus- och man-TSH-p-subenheter delar signifikant homologi ( 16 , 17 ). I dessa arter innehåller TSH-p 138 aminosyror varav 20 representerar signalpeptiden och de andra 118 det mogna proteinet. Den vanliga a-kedjan består av 92 aminosyror. A-subenhetsgenen visar ett generellt uttrycksmönster jämfört med TSH-p-subenhetsgenuttrycket, vilket är begränsat till den främre hypofysen. Även om TSH-a och TSH-p transkriberas från olika gener förstår det generellt att den molekylära interaktionen mellan a-subenheten och TSH-p-subenheten ger specificiteten till molekylen ( 18 ). TSH interagerar med den G-proteinkopplade TSHR ( 19 , 20 ) för att kontrollera sköldkörtelfunktionen och den har också extratyreoidal aktivitet via TSHR-uttryck på olika platser ( 21 ). Av relevans här är att hypofys TSH har visats vara osteoprotektiv in vitro och in vivo genom att aktivera osteoblaster och hämma osteoklaster och detta kommer att granskas vidare.
Musstudier har tydligt visat att det finns en osteoprotektiv aktivitet in vivo förknippad med själva TSHR även när TSH i hypofys undertrycks av överdrivet sköldkörtelhormon ( 11 ). Dessa data indikerar att antingen den egentliga, konstitutiva aktiviteten hos TSHR själv kan ge skyddet i frånvaro av TSH-ligand eller höjde möjligheten att en lokal TSHR-stimulator är tillgänglig för att upprätthålla TSHR-signalering i frånvaro av hypofys TSH. Denna möjlighet fick oss att söka efter andra isoform (er) av TSH-molekylen i ben.
En ny TSH-ß-subenhetsvariant i hypofysen och benmärgen
I själva verket har extrapituitära källor av TSH länge varit kända ( 22 , 23 ). Parallellt med den hypofys-sköldkörtel-endokrina kretsen finns det följaktligen ytterligare TSH-relaterade kretsar som fungerar utanför sköldkörteln och involverar immunsystemet, vilket framgår av rapporter, vilket visar att immunceller kan producera TSH ( 22 ) och en ny TSH -pv produceras i benmärgscellerna; främst av makrofager ( 2 - 4 ).
I musen (figur (figur 2A),2 A), till skillnad från människan (figur ( figur2B),2 B), är TSH-p-kodande regionen belägen i segment av exonerna 4 och 5. I den nya musen, TSH -P-splitsvariant (TSH-βv) exon 4 saknas. Den humana TSH-genen innehåller tre exoniska sekvenser men exon-2 saknas i hTSH-pvv. Molekylär dockning och experimentella studier antydde att TSH-p och TSH-pv kunde binda och signalera genom TSHR ( 2 , 3 ). Vidare har molekylära dockningsstudier också visat att bindningsaffiniteten för TSH-pv är jämförbar med den nativa TSH-p-subenheten ( 2 ). Av direkt relevans här är att det har visats att mus-hypofysen förutom makrofager också är en källa till denna nya TSH-ß-skarvvariant (TSH-βv), som kan behålla sin biologiska effekt (2-4).
(A) En schematisk jämförelse av musens naturliga TSH-p och nya TSH-pv. Observera att ett saknat exon IV i skarvvarianten resulterar i en mindre peptid på 8 mot 17 kDa för full längd. Den introniska regionen är markerad med svart. Copyright (2013) Endokrinologi och reproduceras med tillstånd från Oxford University Press ( 2 ). (B) En liknande schematisk beskrivning av det humana nativa TSH-p och nya TSH-pv-genarrangemanget [anpassat från Baliram et al. ( 3 )]. Copyright (2013) Endokrinologi och reproduceras med tillstånd från Oxford University Press ( 2 ).
Hos människa uttrycks TSH-p på liknande sätt främst i tyrotroferna i den främre hypofysen. Men vi och andra har också observerat, som i musen, att en TSH-βv uttrycks i humant hypofys, mänskligt benmärg och i humana perifera blod härledda makrofager ( 3 , 24 ). Dessa data stöder vidare konceptet av en extrapituitär TSH-liknande molekyl, som kan binda till TSHR på osteoblaster och osteoklaster för att initiera spridning och differentiering. Emellertid måste den fulla betydelsen av denna slutsats i benbiologi klargöras ytterligare.
TSHR och Small Molecule Agonists
Under de senaste åren har små molekyler fått fart som terapeutiska alternativ för att modulera TSHR-signalering ( 25 ). Förutom deras låga tillverkningskostnader har dessa molekyler den biologiska fördelen att lätt korsa plasmamembranet och binda till allosteriska ställen på receptorn. Deras kemiska natur gör dem resistenta mot proteolytiska enzymer och därmed ideala terapeutiska medel. Några potenta små molekylagonister till TSHR har rapporterats ( 26 - 28 ). Dessa molekyler interagerar med TSHR på distinkta polära och icke-polära rester inom de hydrofoba fickorna som skapas av spiralerna i receptortransembrandomänerna och utövar därigenom en stimulerande effekt genom att förändra interaktion och rörelse hos dessa helices ( 29 , 30 ). Vårt laboratorium har rapporterat en liten molekyl (MS-438) ( 28 ), som verkar öka osteoblastbildning genom PKA-signalvägen (figur ( figur 3).3 ). Andra studier har också visat biologisk verkan av små molekyler på benceller som överuttrycker TSHR ( 31 ) och två TSHR-antagonister med små molekyler har rapporterats men med lägre affinitet än troligen kommer att vara kliniskt användbara ( 27 , 32 ).
Liten molekyl MS 438 förbättrade kollagengenuttryck i humana osteoblastceller. HFOB 1.19-cellerna transformerades till osteoblaster genom behandling med osteogen stimulering / differentieringsfaktorer — 20 mikrometer beta-glycerofosfat, 50 μg / ml askorbinsyra och 10 −7 M dexametason i uppdaterad media var tredje dag tillsammans med eller utan 10 μM av MS 438 och 10 μM PKA-hämmare (H 89). På dag 10 avslutades kulturer och genuttryck analyserades genom kvantitativ PCR och visade förbättrad kollagengenuttryck.
TSHR Genuttryck
Den humana TSHR-genen, klonad 1989 ( 19 , 20 ), är på kromosom # 14q-31 och koder för en sju transmembran, G-protein-kopplad receptor. TSHR är den största av glykoproteinreceptorn på grund av dess 8- och 50 aminosyrainsättningar i ektodomänen (resterna 38–45 och 317–367). TSHR beskrivs som en G-proteinkopplad receptor med både Ga och G αq som primära effektorer och med konstitutiv aktivitet, som förbättras ytterligare genom TSH eller genom att stimulera TSHR-autoantikroppar ( 33 ). Den minimala 5'-promotorn är nödvändig för att ge sköldkörtel-specifikt uttryck och cAMP-autoregulering ( 34 ). Det är väl etablerat att förutom Ga- cAMP / proteinkinas A / ERK-signaleringskaskad aktiverar TSH G αq- AKT / proteinkinas C / Ca2 + -kopplade signalnätverk främst vid höga koncentrationer ( 35 ). Även om TSHR är viktig för tillväxt och funktion av sköldkörteln, som diskuterats tidigare, har den en mångsidig uttrycksprofil inklusive på lymfocyter, makrofager, fettvävnad, fibroblaster, hjärta och ben bland andra ( 21 ).
TSH-effekter på osteoblaster
Osteoblastrelaterade celler såsom benfodringsceller, stromalceller, preosteoblaster osteoprogenitorer, osteoblaster och osteocyter är differentierade från mesenkymala celler. Dessa celler kan också terminalt differentieras till fibroblaster, kondrocyter, myoblaster och adipocyter ( 36 ). Osteoblast-linjerceller utför olika funktioner, som inkluderar stöd för muskelbindning och lämpar sig som en behållare för mineraler som fosfor och kalcium. Dessutom producerar osteocyter härledda från osteoblast-linjeceller FGF 23 ( 37 ). Osteoblast-linjerceller bidrar till benmärgsnisch ( 38 ) och är också involverade i insulinverkan ( 39 , 40 ).
Osteoblastbildning kräver en serie sekventiella steg med utgångspunkt från prekursorcellengagemang, sedan cellproliferation och sedan celldifferentiering, vilket markeras av typ-1 kollagenbildning och matrisavlagring. När ben har bildats går osteoblaster sedan in i osteocyter ( 41 ). Expression av TSHR i råtta-osteoblastlinje UMR106-celler demonstrerades först ( 42 ). I senare studier observerades sedan TSHR-mRNA-uttrycket och proteinet i normala osteoblaster ( 43 - 49 ).
Sköldkörtelstimulerande hormon befanns inducera gener involverade i reglering och differentiering av mesenkymala stamceller i benmärgen ( 50 ), och behandling av osteoblaster med TSH in vitro har visats i de flesta studier ha stimulerande effekter på osteoblastdifferentiering och funktion ( 31 , 46 , 47 ). Inhibering av låg-densitet lipoproteinreceptor-relaterat protein 5 mRNA av TSH antydde en roll för TSH vid osteoblastogenes. TSH har sedan visat sig aktivera Wnt-5a-signalering i osteoblastdifferentiering ( 47 ). På liknande sätt, i embryonala stamcellskulturer, TSH-stimulerad osteoblastdifferentiering via proteinkinas C och den icke-kanoniska Wnt-5a-vägen ( 47 ). Vidare stimulerade TSH också proliferation och differentiering, vilket visas genom en uppreglering i alkaliskt fosfatas och en ökning av IGF-1 och IGF-2 mRNA-uttryck ( 51 ). Nyligen visade sig TSH stimulera arrestin 1, vilket leder till aktivering av intracellulära signalmolekyler såsom ERK, P38 MAPK och AKT ( 31 ).
TSH-effekter på osteoklaster
Osteoklaster är terminalt differentierade polykaryoner, som reabsorberar benmatris och mineral. De fäster vid ben genom αVp3-integrin som interagerar med benmatrisproteiner. Dessa interaktioner bildar cytoplasmiska förlängningar med fingerliknande processer kända som den rufsade gränsen. Dessa gränser fungerar för att öka ytan vid kontakt med benet och genom dem utsöndrar osteoklaster saltsyra från sura vakuoler. Syran löser upp benmineral och aktiverar också sura hydrolaser, såsom cathepsin K vid nedbrytning av matrisen ( 52 , 53 ).
Osteoklaster differentierar genom engagemanget av hematopoietiska stamceller till myeloidlinjen och regleras av PU.1 tillsammans med mikro-oftalmi-associerade transkriptionsfaktorer ( 54 ). Även makrofag CSF / CSF-1R stimulerar uttryck av RANK och leder till osteoklast-föregångareengagemang. Dessutom är RANK Ligand (RANKL) avgörande för osteoklastbildning, funktion och överlevnad ( 52 ). Dessutom inducerar RANKL / RANK-signalering kärnfaktor-KB (NF-KB) och kärnfaktor för aktiverade T-celler cytoplasmisk 1, vilket leder till osteoklastdifferentiering ( 55 ).
Nyligen genomförda studier har visat att TSH reducerar osteoklastogenes genom att verka på deras TSHR G-protein-kopplade receptor ( 43 , 56 , 57 ). I djurstudier uppvisade möss som saknar TSHR osteoporos på grund av förbättrad osteoklastbildning ( 43 ). TNFa, som är medlem av tumörnekrosfamiljen, är en väletablerad signal som ökar osteoklaster ( 58 ). Receptoraktivatorn för NFKB-ligand (RANKL) stimulerar endogent TNFa-uttryck och det är nödvändigt för osteoklastbildning. Dessutom ökar RANKL och en blandning med IL1 och TNFa osteoklastogenes ( 59 ). Dessutom visade vi att TSHR-nollmöss uppvisar ett förhöjt TNFa-uttryck i osteoklastförfäder. Det faktum att dessa möss utvecklar osteoporos ( 43 ) antyder att överproduktion av TNFa kan spela en viktig roll i utvecklingen av detta tillstånd eftersom TSH har visat sig direkt nedreglera TNFa-transkription inducerad av IL1- eller RANKL-behandlingar ( 59 ).
TSH-effekter på osteocyter
Till skillnad från osteoblaster och osteoklaster, utgör osteocyter 90–95% av bencellerna och är inbäddade i benmatris i årtionden. Osteocyter har i allt högre grad erkänts som den viktigaste orkestreraren av benaktivitet, särskilt med tanke på det faktum att de utsöndrar ett 190-aminosyraglykoprotein, vilket minskar benbildning genom att hämma terminal osteoblastdifferentiering medan de främjar apoptos. Dessa celler reglerar också osteoblastfysiologi genom att kontrollera osteoblast- och osteoklastaktivitet under benombyggnad. Terminellt differentierade osteoblaster beskrivs allmänt som mogna osteocyter.
Det är emellertid dåligt förstått hur osteoblast blir inbäddat i benmatris för att börja ett nytt liv i kapacitet som en osteocyt och även de molekylära och genetiska mekanismerna, som reglerar differentieringen och mognaden av osteocyten är också dåligt förstås ( 60 ).
Osteocyter tar bosättning i lacunaer inom mineraliserad matris och sticker ut deras dendritiska processer genom canaliculi för att bilda ett nätverk, som ansluter till celler på benytan och till blodkärl ( 61 ).
Lokaliserade förhållanden såsom mekaniska påkänningar och mikroskador stimulerar osteocyter att frigöra cytokiner, kemotaktiska signaler eller för att inducera apoptos. En ökning av mekanisk stress stimulerar lokal bildning av ben genom osteoblastaktivitet, medan reducerad mikroskada resulterar i benresorption inducerad av osteoklastaktivitet ( 60 , 62 , 63 ). Dessa mekanosensoregenskaper hos osteocyter tillåter dem att kontrollera benombyggnad genom deras reglering av osteoklaster och osteoblaster via RANKL / RANK-vägen och modulering av Wnt-signalering ( 60 , 64 ). Effekterna av TSH på osteocyter har inte studerats.
Skelettkonsekvenser i TSHR Knockout Mouse
Användningen av djurmodeller i studien av TSH-effekter på ben har gett viktiga grundläggande framsteg. Djurmodeller av hypotyreosmöss såsom Snell Dwarf-mus ( 65 ), kuggmus ( 66 ) och hyt / hyt-mus ( 67 , 68 ) har alla behållit TSHR-uttrycket och ligandoberoende konstitutiva signaler som överförts av TSHR ( 69 ). Däremot genererade TSHR-KO-musen ett nytt sätt att studera TSH-signalering och detta innebar TSHR i benbiologi ( 11 , 43 , 70 ). I denna mus ersattes exon-1 av TSHR-genen med en grön fluorescerande protein (GFP) -kassett. Heterozygotema, haplo-otillräckliga i TSHR, var euthyroid och uppvisar normal tillväxt och normalt sköldkörtelhormon och TSH-nivåer. Däremot visade homozygotema (TSHR-KO-möss) rundad tillväxt, låga sköldkörtelhormonnivåer och mycket höga TSH-nivåer och krävde sköldkörtelhormonersättning för normal tillväxt och överlevnad. Trots detta hade dessa möss en mindre sköldkörtel i rätt position. En undersökning av TSHR-KO-sköldkörtel folliklar (figur ( figur4 )4 ) visade GFP-uttryck i heterozygoten och homozygote sköldkörtel folliklar indikerar att TSHR hade raderats men sköldkörtel folliklarna, medan de verkade normalt i heterozygot, var få och små i det homozygotiska och deras mönster desorganiserades. Följaktligen uppvisade TSHR-KO-mössen medfödd hypotyreoidism med odetekterbara sköldkörtelhormoner och en ökning av serum-TSH.
Histologisk färgning av den sköldkörtelstimulerande hormonreceptorn (TSHR) -KO mus sköldkörteln. Hematoxylin / eosinfärgade sektioner av WT (A, C) och TSHR-KO (B, D) tyroider. Fluorescerande avbildning av heterozygot (E) och TSHR-KO (F) grönt fluorescerande proteinreportergenuttryck i sköldkörteln. Skanna elektronmikrografier för WT (G) och TSHR-KO (H) sköldkörtel folliklar [förstoring: (A, B) 100; (C – F) 400; (G, H) 1 500]. Notera de små men nuvarande sköldkörtelcellerna i TSHR-KO-musen, som har använts i ett antal studier för att belysa sköldkörtelstimulerande hormonverkningar på ben. Copyright (2002) National Academy of Sciences, USA ( 71 ).
Obehandlade TSHR-KO-möss befanns ha en låg benmineraldensitet (BMD), öka benbildning och resorption. Även när dessa möss gavs sköldkörtelhormonersättning, visade de emellertid en minskning av BMD och minskade kalvarialtjocklek ( 43 ). Heterozygoter visade en mindre minskning av BMD, vilket endast påverkade vissa delar av skelettet. Det fanns ingen förändring i kalvarialtjocklek och ingen skillnad i benresorption eller bildning. Dessa data indikerade att TSH-signalering måste undertrycka benförlust och TSH föreslogs därför som en aktivator för benbildning och hämmare av benresorption ( 43 ). Eftersom TSHR-KO-mössen endast är sköldkörteln kompletterade från avvänjning (ungefär 21 dagars ålder) ( 43 ), förblir de allvarligt hypotyreos under en kritisk tid av skelettutveckling men kan helt klart inte komma ihåg.
TSH-effekter på normalt gnaggsskelett
Osteoporos på grund av TSHR-brist i TSHR / KO-musen är av den höga omsättningen. När TSH administrerades intermittent i ovariektomiserade råttor uppvisade det dessutom en robust in vivo antiresorptiv verkan ( 46 , 72 ). TSH ökade benvolymen, trabeculärt antal, trabecular tjocklek och minskad trabecular separation ( 46 ). TSH minskade också antalet osteoklast hos dessa råttor ( 46 ) vilket tyder på att TSH-behandling kan återställa ovariektomi-inducerad benförlust och benstyrka ( 72 ). Den hämmande verkan av TSH på osteoklast fortsatte till och med efter att behandlingen avbrutits ( 72 ). Denna varaktiga antiresorptiva verkan av TSH imiterades i celler som genetiskt överuttryckte en konstitutivt aktiv ligandoberoende TSHR ( 73 ). På grund av en funktionsförlust i medfödda mutanta TSHR medfödda hypotyreosmöss aktiveras osteoklastdifferentiering, vilket bekräftar att TSHR-signalering har en avgörande roll i regleringen av benombyggnad ( 72 ).
TSH-effekter på det mänskliga skelettet
Som diskuterats tidigare har nya bevislinjer visat påverkan av hypofyshormoner på skelettet ( 43 , 72 , 74 , 75 ). Exempelvis är undertryckta hypertyreosnivåer av TSH väl kända för att korrelera med låg BMD ( 76 ), särskilt hos kvinnor efter menopausala, och till och med låga normala TSH-nivåer visar samma förhållande hos äldre ( 77 ) och en ökad risk för höftfrakturer i euthyroid kvinnor ( 77 ). Dessa studier visar också att varaktigheten av TSH-undertryckning också var en prediktor för större osteoporotiska frakturer. Andra ( 78 ) kunde emellertid inte skilja de separata farmakologiska effekterna av sköldkörtelhormoner och TSH på benomsättningen, även om TSH var omvänt korrelerat med markörer som indikerar benomsättning och inte är relaterade till sköldkörtelhormoner.
För människor finns det få stora datamängder om de fysiologiska effekterna av TSH på ben i. Rekombinant humant TSH-administrering reglerade emellertid C-telopeptider typ-1 kollagennivåer och alkaliskt fosfatas utan någon effekt på nivåerna av osteoprotegerin ( 79 ) eller på receptorn aktivator av kärnfaktor-KB-ligandnivåer ( 80 ).
T3-effekter på skelettet
Sköldkörtelhormonnivåerna har ett stort inflytande på benhomeostas ( 81 ), och detta har granskats väl på andra håll ( 5 ). Utredare har fokuserat på de direkta effekterna av det aktiva sköldkörtelhormonet (T3), på benceller, via sköldkörtelhormonreceptorfamiljen som inducerar transkription på ett ligandberoende sätt ( 82 ). Osteoblaster uttrycker sköldkörtelhormonreceptorer (TRs) (TRal, TRa2 och TRp1) och svarar på T3 med ökad spridning och uttryck av linjespecifika markörer såsom alkaliskt fosfatas, osteocalcin och kollagen. Intressant nog, även om osteoklaster har TR, verkar deras svar på T3 mest förmedlas av osteoblaster eftersom T3 inducerar osteoblaster att uttrycka RANKL, det viktigaste osteoklastogena cytokinet. Dessutom har möss som saknar de kända aktiva isoformerna av TR har fördröjd benväxt och mognad, men uppvisar inte ökad BMD, vilket skulle förutsägas om T3 var en viktig stimulans av benresorption i euthyreoidtillståndet ( 83 ). Vidare frigör T4, prohormonen från T3, undertryckt hypofys TSH men förbättrad benmärgs-TSHpv-uttryck ( 3 ) (figurer (fig. 5A, B) 5A , B) vilket indikerar ett försök till osteoprotektion. Därför passar vår observation av förbättrad benförlust inducerad av T4 när TSHR saknas passar dessa korrelativa data ( 11 ).
(A) Reglering av sköldkörtelhormon av sköldkörtel-stimulerande hormon (TSH) -vv i benmärgsceller. Här visade benmärgsceller från mus-WT-möss subkutant behandlade med T4-hormonpellets under 21 dagar kraftigt ökad TSH-pv-genuttryck. Copyright (2016) Endokrinologi och reproduceras med tillstånd från Oxford University Press ( 3 ). (B) Sköldkörtelhormonreglering av TSH-ßv från mus i hypofysen. Hypofysvävnaden från WT-möss administrerade subkutana T4-pellets under 21 dagar visade undertryck av både vildtyp TSH-p och TSH-pv. Detta i motsats till benmärgscellerna som visas i (B) . Copyright (2016) Endokrinologi och reproduceras med tillstånd från Oxford University Press ( 3 ).
Sammanfattning och slutsats
Sköldkörtstimulerande hormon, TSH-ß och TSH-ßv produceras genom centrala nervkretsar i hypofystyrotrofer och regleras negativt av T3 som produceras av sköldkörteln. I den lokala perifera immunkretsen produceras emellertid endast TSH-pv av benmärgsmakrofager och verkar vara positivt reglerade av T3. Det har visats att intakt TSH har anabola och osteoprotektiva effekter på ben genom att stimulera osteoblastdifferentiering och genom att hämma osteoklastbildning och överlevnad. Eftersom TSHR distribueras i stor utsträckning i benceller argumenterar produktion av TSH-pv av makrofager för en lokal TSH-TSHR-krets som reglerar benfysiologi. Bevis för betydelsen av sådana påverkningar visas av den större T4-inducerade benförlusten i frånvaro av TSHR-signalering (figur ( figur6 6 ).
Schematisk visar en samarbetsinsats bland hypofysen, sköldkörteln och makrofager i den lokala benmärgsmikro-miljön för att reglera osteoklast och osteoblastaktivitet genom frisättning av sköldkörtelstimuleringshormon (TSH) -p och TSH-ßv. SM 438 är en liten molekylagonist vid den sköldkörtelstimulerande hormonreceptorn. Fasta mörka pilar indikerar modulerande effekter av TSH-p, TSH-pv och SM 438 på benceller och de trasiga pilarna indikerar att sådana effekter fortfarande behöver kartläggas.
Författarens bidrag
RB, RL, MZ och TF bidrog till utformningen, figurerna och skrivandet av detta manuskript.
Införklaring av intressekonflikter
TD sitter i styrelsen för Kronus Inc., Star, ID, USA. De återstående författarna har inget att avslöja. Granskaren IR och hanteringsredaktören förklarade sin delade anslutning.
Tack
Författarna är tacksamma för stödet från Drs. Risheng Ma och Syed Morshed i Davies Laboratory och Drs. Sun Li och Tony Yuen i Zaidi-laboratoriet.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5632520/
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar
Om någon känner sig felaktigt behandlad i denna blogg. Lämna meddelande på sidan så kommer felaktigheter att behandlas. Ni andra, lämna gärna förslag på ämnen ni vill veta mer om.