SANNINGEN OM NDT - NYHETSTIDNING

KARIN BISMARK - AT - EXPRESSEN ÄGER BILDEN

Många sköldkörtelsjuka vill bli behandlade med NDT, naturligt sköldkörtelhormon från gris. Men svårigheten att få tag på medicinen har gjort den närmast kultförklarad.

Många ser den som ett mirakelmedel, men inom den offentliga vården vill få läkare skriva ut den. Vad beror det på? Och varför får vissa medicinen och andra inte? 

Vi har intervjuat två experter – en som skriver ut medicinen och en som inte gör det – om riskerna med NDT.

Mer än en halv miljon svenskar, flest kvinnor, lider av hypotyreos, låg funktion i sköldkörteln. 

En stor del av de drabbade, cirka 20 procent, blir inte hjälpta av standardmedicineringen med syntetiska hormoner som finns i läkemedlet Levaxin eller med den nyare medicinen Liothyronin, som också innehåller syntetiskt hormon och kan ges i kombination med Levaxin. 

Många av de sköldkörtelsjuka som inte blir hjälpta av den vanliga behandlingen med syntetiska hormoner vill prova att äta NDT, som är ett naturligt sköldkörtelhormon från gris.

Ökar risken för hjärtinfarkt och kan i värsta fall orsaka cancer
Stor okunskap om sjukdomen gör att patienterna blir lidande
Privatläkaren: ”Jag är inte orolig för biverkningar”

Men det naturliga sköldkörtelhormonet är svårt att få tag i. Preparatet NDT är godkänt bland annat i USA, men inte i Sverige, och får bara skrivas ut av läkare som sökt och fått licens från Läkemedelsverket. 

2018 kom det in nästan 1 500 licensansökningar till Läkemedelsverket. På listan av läkare som fått licens finns många endokrinologer och allmänläkare, både inom den offentliga och privata sjukvården.

Men på de flesta endokrinologmottagningar inom den offentliga vården säger man att man slutat med nyförskrivningar av NDT. Trots att många av läkarna fortfarande skriver ut NDT till befintliga patienter vill ingen bli intervjuad om det.

Expressen har sökt ett flertal av de läkare inom den offentliga vården som finns med på Läkemedelsverkets lista över de som beviljats licenser. Men ingen av dem vill svara på frågor om NDT. 

Avsaknaden av nationella riktlinjer för behandling av hypotyreos och svårigheten att få tag på NDT har gjort medicinen närmast kultförklarad bland de sköldkörtelsjuka. Många ser den som en mirakelmedicin och gör allt för att få tag på den.

Ett sätt är att vända sig till dyra privatkliniker i Sverige och Norge. Men många självmedicinerar också med NDT som de beställt på nätet.

– Att köpa NDT på nätet och självmedicinera vill jag verkligen avråda ifrån. Det är helt okontrollerade produkter och det är ytterst osäkert vad de innehåller överhuvudtaget. Preparatet kan överföra virussjukdomar och tillväxtfaktorer som på sikt i värsta fall kan orsaka cancer, säger Kerstin Brismar som är professor i endokrinologi på Karolinska institutet.

Kerstin Brismar har har jobbat kliniskt som endokrinolog sedan början av 1970-talet och har behandlat och hjälpt hundratals patienter med hypotyreos genom åren.Jag skriver inte ut NDT, inte ens till mina vänner eller min familj. Det är alldeles för osäkert och okontrollerat, säger hon.

Kerstin Brismar förklarar att det är osäkert hur mycket sköldkörtelhormon NDT innehåller. Det kan skilja 10 procent på styrkan i medicinen från olika förpackningar.

– Att hitta exakt rätt dosering är jätteviktigt om man har hypotyreos, och det kan ta lång tid. Om man i stället äter Levaxin och Liothyronin, som är syntetiskt framställda vet man exakt hur mycket hormoner medicinerna innehåller och att det är samma innehåll i alla förpackningar. Det gör de medicinerna till en mycket säkrare behandling. Levaxin finns dessutom i åtta olika koncentrationer vilket möjliggör individanpassad dosering, säger hon och fortsätter.

– Förutom att NDT teoretiskt kan överföra virus och tillväxtfaktorer finns det en risk för hjärtinfarkt om man överdoserar, speciellt om man är lite äldre. Och en ny studie som gjorts i Kanada visar att NDT leder till större risk att drabbas av störd sockerbalans.

För Kerstin Brismar är det viktigt att skriva ut mediciner som är kontrollerade och som man vet exakt vad de innehåller.

– De endokrinologer som inte skriver ut NDT är inte ogina eller elaka. Det är av säkerhetsskäl vi inte vill använda det preparatet, förklarar hon.

Kerstin Brismar säger att det finns en stor okunskap kring sjukdomen hypotyreos  bland många läkare i Sverige och det gör att patienterna blir lidande.

– Många patienter med hypotyreos mår inte bra. Vi behöver både större kunskap kring sjukdomen, speciellt studier på varför 20 procent inte mår bra trots normala värden under behandling med Levaxin, och tydliga nationella riktlinjer om hur sjukdomen ska behandlas.

– Dessutom behövs både mer forskning och individanpassad vård, säger Kerstin Brismar.

Läkaren Ali Hajimirsadeghi, som är grundare till den privata specialistmottagningen Hagakliniken i Göteborg, hjälper många sköldkörtelsjuka och skriver ut NDT på licens. Han har cirka 150 patienter som får NDT på licens.

– Jag är inte orolig för biverkningar. Jag har kunskap om medicinen och jag gör noggranna undersökningar med flera tester innan jag skriver ut NDT. Under första året när man börjar med medicinen är man på kontroller hos mig tre till fem gånger, berättar Ali Hajimirsadeghi, som är specialist inom kardiologi och invärtesmedicin.

Ali Hajimirsadeghi berättar att de flesta av hans patienter med hypotyreos blir bra med Levaxin och Liothyronin, men att en del av hans patienter inte tål de syntetiska hormonerna.

– Det finns många som inte tål kemiska läkemedel. För dem är NDT ett bra alternativ. NDT har varit ett godkänt läkemedel i Sverige fram till 1993. Nu är NDT godkänt i USA, Kanada, Kina och Tyskland, säger han och fortsätter:

– Jag tror tyvärr att många svenska läkare har för dålig kunskap. Vi läkare måste bli duktigare på att lära oss mer om mediciner. Om man kan för lite om en medicin vågar man ju inte skriva ut den. Kunskap och erfarenhet är det som behövs.

Ali Hajimirsadeghi håller med Kerstin Brismar om att vi behöver läkare med större kunskap och mer forskning på sjukdomen som kan leda till nya, bra direktiv.

– Den här gruppen patienter har det inte lätt. De har rätt att kräva mer av oss läkare och vi måste ge det bästa till våra patienter. Jag tycker det är skrämmande att folk blir så desperata för att de inte får hjälp att de köper NDT på nätet och självmedicinerar.

– Jag har mött folk som har medicinerat sig själva med NDT utan att de ens testat om de har hypotyreos. Kroppen tål mycket, men om man överdoserar NDT kan det leda till hjärtinfarkt om man har ärftlighet för kärlkramp. Man kan också drabbas av ångest. 

KÄLLA EXPRESSEN

Hypofysen

 Endokrinologin kring hypofysen och dess sjukdomar är komplex, och vägarna till korrekt diagnos många. Flertalet hypofyssjukdomar utgörs av tumörer, huvudparten av dessa är adenom. Symtomflora och diagnostik diskuteras i en översikt.

Sverige insjuknar mer än 100 människor per miljon invånare och år i hypofyssjukdomar. Precisa incidenstal är dock svåra att få fram, då många fall – särskilt av prolaktinom – diagnostiseras och behandlas i öppen vård och således inte blir registrerade. Flertalet hypofyssjukdomar utgörs av tumörer, där huvudparten är endokrint inaktiva eller aktiva adenom (Tabell I). Tumörerna är nära nog aldrig metastaserande, men 30–40 procent av dem är invasivt växande, dvs har brutit igenom den omgivande barriären av dura i sella turcica och kan växa in i sfenoidalsinus, parasellärt i sinus cavernosus, suprasellärt direkt mot hjärnan utan mellanliggande skikt av diafragma sellae eller i benvävnad i corpus sfenoidale. Hos en mindre andel patienter uppkommer akuta neurologiska symtom i samband med en akut intrasellär expansion orsakad av en blödning eller infarkt i tumören. Huvudparten av tumörerna har dock en långsam tillväxt, vilket medför att de flesta patienter visar en långsam symtomutveckling. Tumörerna är därför förhållandevis stora då patienten söker för sin sjukdom. Vägarna till diagnos är fyra: – hypofysär underfunktion, – hypofysär överfunktion, – lokala symtom såsom huvudvärk, synfälts- och synpåverkan, dubbelseende, – diagnos av en slump. Symtomfloran vid hypofyssvikt: de lågviktiga symtomens tyranni 

Trötthet, uttröttbarhet, okarakteristisk sjukdomskänsla, kroppsvärk (särskilt i extremiteternas periferi), aptitlöshet utan särskild viktminskning, oförmåga att hyperpigmenteras i solsken samt yrsel. Tyder dessa symtom på en kortisolbrist beroende på sviktande produktion av adrenokortikotropt hormon (ACTH) (Figur 1)? Trötthet, frusenhet, tröghet i tanke och rörelser, torr hud, långsamhet. Kan detta vara en hypotyreos beroende på brist på tyreoideastimulerande hormon (TSH)? Ökat sömnbehov, dålig kvalitet på både vakenhet och sömn, behov av att äta ofta, akutlängtan efter sötsaker, muskelsvaghet, fettansättning kring buken (som bara inte går att svälta eller arbeta bort), tunn krackelerad hud och en pinande uttröttbarhet. Brist på tillväxthormon (GH)? Det sexuella livet, initiativförmågan, den kroppsliga och psykiska styrkan är borta; nu finns bara impotensen, svettningarna i skov och återigen den okarakteristiska kroppsvärken. 

Symtom på hypogonadism beroende på brist på luteiniseringshormon och follikelstimulerande hormon (LH/FSH)? Oförmåga att få igång amningen – det enda kliniska tecknet vi har på bristande prolaktinfunktion? Tillsammans ger dessa symtom en klassisk anamnes på panhypopituitarism, som vanligen orsakas av stora, endokrint inaktiva (tidigare kallade kromofoba) adenom, stora prolaktinom eller kraniofaryngeom. Även infarcering samt inflammation och atrofi av framloben kan ge panhypopituitarism, som blir särskilt svårfångad när datortomografi (DT) eller magnetresonansundersökning (MR) visar »normalstor» hypofys. 

Figur 2. Koronala T 1-viktade bilder av hjärnan hos 56-årig man med stor, endokrint inaktiv hypofystumör. T v före och t h efter tillförsel av gadoliniumkontrast intravenöst. Efter kontrast sker en homogen uppladdning av tumören. Synnervskorsningen, som är markerad med pilar, är kraftigt upplyft och sträckt över tumörens övre del men ej påtagligt komprimera.


Symtom vid överproduktion av hypofyshormoner Den prolaktinproducerande hypo fystumören är den vanligaste endokrint aktiva tumören. Patienten har inte något »dysendokrint» utseende. Besvären är relaterade till prolaktinets hämmande effekt på gonadaxelns alla nivåer. Förutom menstruationsstörningar, bristande libido och impotens besväras patienten av spontan eller palpatoriskt provocerbar galaktorré, dåligt minne, oförmåga att koncentrera sig och ofta en vätskeretention på några få kilo. Den GH-producerande tumören medför att samtliga kroppens cellsystem utsätts för ett kroniskt överskott av anabolismens, lipolysens och vätskeretentionens hormon. Tillväxten av skelett och brosk märks mest på händer och fötter, käke, näsa och öron. Värk i rygg och perifera leder är inte ovanligt. Mjukdelsökningen ger allmän svullnadskänsla, svettningar, svullna, stela, fumliga fingrar och snarkningar. Tillväxthormonets stimulering av tyroxinets dejodering till biologiskt aktivt trijodtyronin (T 3) ger en hypermetabolism med ökad värmekänsla och varmsvettningar. Kroppen blir fettfattig med accentuering av muskler och alltmer grovfårade fettfattiga kinder, riklig grovporig hud samt inte så sällan huvudvärk och diabetes mellitus. Vid diagnos kan patienten i majoriteten av fallen erinra sig ökande besvär under tiotalet år, kanske omfattande karpaltunnelsyndrom, snarkoperation, utredning för höftledsartros eller lumbalstenos. Den ACTH-producerande hypofystumören ger katabolismens, proteinnedbrytningens, syndrom i alla kroppens cellsystem. Varje individ illustrerar detta på sitt sätt. De tydligaste tecknen är plufsigheten, ansiktsrundningen och den fjuniga behåringen i ansiktet, i kombination med fettansättningen centralt på kroppen och supraklavikulärt. Depression, striae, hypertoni, osteoporos med kotkompressioner, diabetes mellitus och blödningstendens parad med trombostendens kompletterar den kliniska bilden. 80 procent av alla Cushing-syndrom beror på ett ACTH-producerande hypofysadenom. De övriga kan orsakas av binjuretumör, ektopisk produktion av kortikotropinfrisättande hormon eller ACTH från tumörer från ett trettiotal lokalisationer i kroppen, företrädesvis lunga, tymus och bukspottkörtel. Den TSH-producerande hypofystumören är en raritet; endast någon patient/år diagnostiseras i Sverige. Kliniken är hypertyreos associerad med förhöjt TSH. Det senare förbises ofta, och de flesta patienter har tyvärr redan genomgått tyreoideaoperation eller radiojodbehandling för sin hypertyreos när diagnosen ställs vid »hypertyreosrecidivet». Blandtumörer är vanligt förekommande vid GH- och prolaktinproducerande tumörer. Ca 30 procent av patienterna med akromegali visar samtidig överproduktion av prolaktin [1]. Vid diagnostik av prolaktinom är det viktigt att utesluta GH-komponent i denna tumör, eftersom primärbehandlingen då blir kirurgisk och inte farmakologisk med oral dopaminagonist. De endokrint inaktiva tumörerna kan producera varierande mängder såväl av gonadotropinerna LH och FSH som av den alfa-polypeptidkedja som är identisk i LH, FSH och humant koriongonadotropin (HCG). Omkring en tredjedel av de »endokrint inaktiva» adenomen har förhöjda koncentrationer av alfa HCG/alfa-subenhet i serum vid diagnostillfället. 

Biokemisk diagnostik Vilka tips kan hjälpa kolleger att i strömmen av hjälpsökande ta rätt prov i rätt tid? Vid sjukdom i hypotalamus eller hypofys är kardinalkonceptet att hormonproduktionen från binjurar, sköldkörtel, äggstockar/testiklar är låg beroende på bristfällig stimulering från hypotalamus–hypofys. Denna låga målkörtelproduktion av hormoner kan inte uppregleras av ökad hypofyshormonaktivitet, eftersom systemet med negativ såväl som positiv återkoppling är satt ur funktion (Figur 1). Hypogonadism skall tas som hjälp till tidig diagnostik, främst vid endokrint inaktiva tumörer och vid prolaktinom. Patienten själv, man såväl som kvinna, verbaliserar vanligen inte dessa besvär eftersom också libido saknas Alla vet att man skall utreda hypogonadismen hos en kvinna under 50–55 år som inte har regelbunden menstruation. Låga–»normala» gonadotropinvärden (LH/FSH) i kombination med lågt östrogen hos en kvinna efter menopaus är ett lika starkt tecken på hypotalamisk/hypofysär insufficiens som amenorré med låga–»normala» LH/FSHvärden är hos en icke gravid kvinna i fertil ålder. Testosteronets produktions- och eliminationshastighet sjunker successivt hos män över 50 år, men en man behåller vanligen livet ut sina testosteronnivåer inom nedre referensområdet. Nivåer under detta, i kombination med normala eller låga LH/FSH-värden, talar för hypofyssjukdom. Mäns hypogonadism förblir dock länge odiagnostiserad. Vi bör betänka detta och själva hämta fram anamnesen vid mötet med män som söker för lågviktiga devitaliseringssymtom. Kortisolbrist ger, till skillnad från Mb Addison, ingen kombinerad hyperkalemi–hyponatremitendens, eftersom renin–angiotensin–aldosteronsystemet är intakt. Blodtrycket är för åldern lågt, framför allt i stående, men vanligen inte så uttalat lågt som vid kortisolbrist beroende på binjurebarksjukdom. S-kortisol överstigande 400 nmol/l klockan 08–09 vid fasta talar starkt emot kortisolbrist. På patienter med nivåer därunder utförs ACTH-test. Vid det hittills mest använda testet ges 250 µg Synacthen intravenöst i bolus vid valfri tidpunkt på dagen; efter 30 minuter skall serumkortisol normalt överstiga 550 nmol/l. Vid en modernare variant av ACTH-testet ges 1 µg Synacthen intravenöst i bolus och S-kortisol mäts efter 30 respektive 40 minuter. Normalsvar, mer än 550 nmol/l, krävs vid 30′ eller 40′ [2]. ACTH-testet, som inte ger några biverkningar, kan också användas vid screening för att upptäcka den kortisolbrist som beror på primär binjurebarksjukdom (Mb Addison), framför allt vid den allra vanligaste formen av kortisolbrist, den iatrogena efter perioder av steroidbehandling. ACTH-testet ger sålunda hållpunkter för kortisolbrist oavsett orsak. Ytterligare utredning krävs för nivådiagnostik av bristen. Kortisolöverproduktion ger sig tillkänna genom förhöjd dygnsutsöndring av kortisol i urinen, och diagnosen säkerställs ytterligare genom dexametasonhämningstest. Klockan 23 intar patienten 1 mg dexametason per os, och serumkortisol analyseras klockan 08 morgonen därpå. Om kortisolnivån då överstiger 70–100 nmol/l (sämre hämbarhet i hög ålder) talar detta också för Cushing-syndrom beroende på autonom överproduktion av kortisol. Sköldkörtelhormonbrist manifesterar sig genom lågt S-T 4 i kombination med ett S-TSH-värde som, till skillnad från det vid den vanliga primära hypotyreosen, ligger lågt eller inom normalvärdesområdet. Under utvecklingen av en hypotyreos blir S-T 4 patologiskt lågt betydligt tidigare än S-T 3. Notera också att TSH vid enstaka tillfällen kan vara måttligt förhöjt. Sådana falskt förhöjda TSH-nivåer, 5–12 mU/l, kan bero på samtidig kortisolbrist eller sekretion av abnorma TSH-molekyler. Sköldkörtelhormonöverskott fastställs genom analys av S-TSH, T 3 och T 4. Vid TSH-producerande hypofystumörer är samtliga värden förhöjda. Tillväxthormonbrist kan inte påvisas med enstaka serumanalyser. För en säker/säkrare diagnos krävs stimuleringstest såsom insulininducerad hypoglykemi eller arginintillförsel. Ett enstaka GH-värde överstigande 3 mg/l (9 µU/l) »utesluter» svår GH-brist. »Insulin-like growth factor»-1 (IGF-1), som speglar tillväxthormoninsöndringen över dygnet, är inte heller diagnostiskt för GHbrist hos vare sig barn eller vuxna. Ett för åldern lågt IGF-1-värde talar starkt för GH-brist, men ett normalt IGF-1, mätt med de metoder som idag står till buds, utesluter inte brist. Överskott av tillväxthormon kan inte heller fastställas med ett enstaka serumprov; den normala serumprofilen under dygnet varierar från icke detekterbara nivåer – mindre än 0,1 µg/l – till 40–60 µg/l, varierande beroende på kön, ålder och kroppsmasseindex (body mass index, BMI). Totalproduktionen av GH per dygn är dock likartad hos könen och minskar efter 20-årsåldern linjärt med stigande ålder. Ett enstaka GH-värde är därför av låg diagnostisk vikt. Vid GH-tumör är GH hela tiden detekterbart i serum. En GH-tumör kan ge en dygnsmedelprofil av GH i serum från 5 till 2 000 µg/l. Ett icke detekterbart värde »utesluter» GHproducerande hypofystumör. Ett för åldern höjt serum-IGF-1 talar starkt för GH-tumör, medan ett normalt IGF-1 inte utesluter GH-tumör. 

Lokala tecken på hypofystumör Huvudvärk. Vid en akut intrasellär expansion beroende på infarkt/blödning uppkommer ofta en svår huvudvärk, som kan påminna om den vid akut subaraknoidalblödning.Värken brukar dock inte ha den åskknallskaraktär som är kardinaltecknet vid denna sjukdom. Tecken på färsk eller gammal blödning ses hos omkring var fjärde patient i ett operationsmaterial. Huvudvärk förekommer även som lokalsymtom utan akuta episoder och torde sammanhänga med ett ökat intrasellärt tryck i samband med tumörexpansionen. Synfälts-/synundersökning. Varken patienten eller läkaren brukar uttrycka sig så, att ett neurooftalmologiskt status befinns nödvändigt på ett tidigt stadium. Patienten säger: »Jag ser dåligt, någonting är fel med ögonen.» Läkaren undersöker ögonbottnar och visus. Synfältsapparaten kanske står i ett annat rum, hanteras av en annan person, och frågeställningen synfältsdefekter finns inte på remissen. Tyvärr har både Donders test och dubbelkonfrontationsprov låg känslighet när det gäller att finna subtila synfältsbortfall. Om man inte har tillgång till t ex färgmättnadstest, som kan utföras enkelt via »red square test» enligt Mandahl [3], bör patienten remitteras till ögonläkare. Det är heller inte så ovanligt att patienten inte själv uppmärksammat sin synnedsättning, särskilt om endast en sida påverkats. En del patienter har inte bekymrat sig om sin synnedsättning, vilket kan sammanhänga med det inslag av indolens som ibland förekommer vid hypotalamus–hypofyspåverkan av stora tumörer. Som ansvarig doktor måste man därför vara extra uppmärksam på detta problem och påskynda diagnostik och behandling, eftersom opticuspåverkan till en början är reversibel efter en adekvat dekompression av synnerverna. Detta visar vikten av anamnes – inte minst sexualfunktionerna, status, utfall av provtagning och ögonundersökning – innan man beslutar sig antingen för den billigare datortomografin för att utesluta patologi större än 1 cm i diameter inom sellaregionen eller för den känsligare men dyrare MR-undersökningen. 

Hypofyssjukdom upptäckt av en slump Hypofystumörer med överproduktion av GH, ACTH, eller TSH kan, ibland av en ren tillfällighet, diagnostiseras makroskopiskt via akromegali, Cushing-syndrom eller hypertyreos. Grav synfältspåverkan och visusnedsättning kan vara orsak till att patienten råkar illa ut i trafiken och skallskadas. Akut DT påvisar då tumören. Feber och diarrésjukdomar kan bli ytterligt dramatiska hos patienter med panhypopituitarism. Hög feber hos svårt sjuka patienter behöver inte alltid bero på en infektion, utan kan vara orsakad av kortisolsvikt. En bihåleröntgen kan visa att turksadeln är förstorad eller destruerad. Standarddoser av farmaka kan vara toxiska för patienter med kortisol–sköldkörtelhormonbrist. Förhöjt S-kolesterol kan vara tecken på hypotyreos, primär såväl som sekundär, inte på en primär lipidrubbning. 

Arbetet fortsätter Vi arbetar vidare på våra program för diagnostik, behandling och uppföljning av hypofystumörer, bl a på prospektiva arbeten rörande operationsprotokoll samt resultatet av sinus petrosus-samplingar för differentialdiagnostik av hypofysära och ektopiska Cushing-syndrom. En ny neuroradiologisk klassifikation av hypofystumörer och kraniofaryngeom är också under utarbetande. Ur ett vitt samhällsperspektiv rör det sig om få patienter, där sjukvårdsinsatsen har stor kostnad–nyttaeffekt. Majoriteten återfår sin livskvalitet och kan återgå i arbete. Ju tidigare vi upptäcker hypofystumörerna, desto mindre är de vid behandlingstillfället och desto bättre blir behandlingsresultaten.

Referenser 1. af Trampe E, Lundell G, Lax I, Werner S. External irradiation of growth hormone producing pituitary adenomas: prolactin as a marker of hypothalamic and pituitary effects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20: 655-60. 2. Rasmuson S, Olsson T, Hägg E. A low dose ACTH test to assess the function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: 151-6. 3. Mandahl A. Red square test for visual field screening. A sensitive and simple bedside test. Acta Ophthalmol (Copenh) 1994; 72: 683-7.

Författare SIGBRITT WERNER lektor, Karolinska institutet, Stockholm; överläkare, Centrum för metabolism och endokrinologi, Huddinge sjukhus. Artikeln har skrivits tillsammans med övriga medlemmar i Svenska hypofysgruppen.

Tabeller hämtas i länken
http://lakartidningen.se/OldPdfFiles/1997/15401.pdf?fbclid=IwAR3k96ONv1lP2npMOv79UNF0CWiRJrvCtUdMHluBclX9hAtrYDwBz_P_uLI