PROGESTRON

Jag har kopierat en studie, just runt progestron. Jag ska försöka sammanfatta slutsatsen. Och nu kör vi google svengelska. Och slutsatsen gällande klimakteriedamer som mej själv behöver inte sammanfattas. Det gjorde forskarna så bra själva.

Progesteron eller corpus luteumhormon kan användas på ett säkert och effektivt sätt för att behandla menopausala symptom eller för hormonsubstitution hos menopausala kvinnor, eftersom det utgör en bioidentisk beredning som kan användas för att korrigera bristsymptom. Administrering för att uppnå den nödvändiga omvandlingsdosen för endometrielsäkerhet genom progesteron kan vara antingen kontinuerlig (100 mg / dag) eller cyklisk (200 mg / dag) under 12-14 dagar.

Gå till:

Introduktion

Undersökningar av progesterons fysiologiska effekter började i början av 1900-talet 1 . Förstörelsen av ovarian corpus luteum visade sig leda till abort hos gravida djur. Detta kan förebyggas om djur ges en injicering av corpus luteum-extrakt. Ett antal forskargrupper som arbetade självständigt lyckades äntligen isolera progesteron från corpus luteum extrakt 1934. Ämnet var först känt som progestin i USA och som luteosteron i Europa. År 1935 kom forskare med på att namnge progesteron som en indikation på att detta hormon spelar en viktig roll vid graviditet ( pro gestationem [latin]: dvs gynnar gestation) 2 ,  3. I mitten av 1940-talet lyckades Russell Marker syntetisera stora mängder rent progesteron från diosgenin, som kunde hämtas från växter. Emellertid var mycket höga orala doser nödvändiga för att erhålla biologiska effekter. Framsteg inom galeniska formuleringen, i synnerhet i MICRONIZATION tekniker, förbättrat resorption egenskapen av progesteron, och efter 1980 oral terapi med användning av naturligt progesteron var möjlig4 ,  5 .

Progesteron är en steroid med 21 kolatomer. I människokroppen produceras det i syncytiotrofoblaster och luteiniserade granulosa-celler i äggstocksfolliklarna, i de kortikala fascikalerna och retinaområdena i binjurskortet.

Precursorer av progesteron inkluderar LDL, VLDL, HDL och kolesterol syntetiserad de novo (VDL: lipoprotein med mycket låg densitet). Cirka 95-98% av progesteron i blod är proteinbundet, med det mesta bunden till serumalbumin. Oral administrering ökar plasmakoncentrationerna av progesteronmetaboliter, huvudsakligen av pregnandiol, pregnanolon (dihydroprogesteron), pregnandion, 20-a-dihydroprogesteron och 17-OH-progesteron 6 ,  7 ,  8 . 5-a-hydroxysteroid dehydrogenas omvandlar metaboliska mellanprodukter till allopregnanolon, en viktig neuroaktiv steroid 9 ,  10 .

Progesteron har både systemiska och lokala effekter. På systemnivå ökar progesteron diuresen genom aktivering av renin-angiotensinsystemet, utlöser katabolisk metabolism, slappnar av glatta muskelceller, ökar utsöndring av kalcium och fosfor, ökar basal kroppstemperatur, har lugnande och analgetiska effekter, förbättrar visuellt minne och proliferation och differentiering av osteoblaster och har dessutom visat sig ha en immunosuppressiv effekt 11 . Under lång tid var emellertid den uppfattade uppfattningen att oral administrering av progesteron endast hade begränsad effekt, eftersom biotillgängligheten var kraftigt reducerad på grund av den hepatiska första-pass-effekten 12. Detta ledde till användning av syntetiska gestagenser såsom derivat av testosteron eller 17-hydroxiprogesteron, eftersom de är mer resistenta mot levernedbrytning. Men syntetiska gestagenser är förknippade med signifikanta biverkningar på grund av deras anti- eller pro-östrogeneffekter, anti- eller pro-androgeneffekter, mineralokortikoida effekter och negativa effekter på glukosmetabolism och lipidmetabolism 13 . Förskott i mikronisering och suspension av progesteron i oljelösningar har lett till nya data, vilket har visat biotillgängligheten av oralt administrerat progesteron 13 . Simon et al. Dessutom visade att de högsta serumnivåerna erhölls när orala progesteronpreparat togs tillsammans med mat 14 .

Progesteron påverkar ett antal förändringar i reproduktionssystemet och bröstkörtlarna, vilka har viktiga konsekvenser för dess potentiella terapeutiska användning. Effekterna inkluderar

1. övergången av endometrium från den proliferativa till sekretoriska fasen 15
2. beredning av endometrium för potentiell implantering 16 ,  17
3. upprätthålla graviditet 18
4. minskningen av livmoderns muskelaktivitet genom utveckling av ökat antal β-adrenerge receptorer och reduktion av känslighet för oxytocin 19 ,  20 ,  21
5. reduktionen av prostaglandinsyntesen 22
6. stimulera utvecklingen av lobuli och bröstkanaler i bröstvävnad 23 ,  24 .
7. Höga nivåer av progesteron under graviditeten tjänar till att framställa bröstkörtlarna för laktation 25.

Dessa effekter indikerar ett antal områden där progesteronadministration kan vara fördelaktigt.

Gå till:

Indikationer för administrering av progesteron

Det finns för närvarande ett antal kända indikationer för administrering av progesteron, både inom gynekologi och obstetrik. Dessa inkluderar

• primär eller sekundär amenorré 26
• infertilitet på grund av känd corpus luteuminsufficiens 27
• behandling av endometrios 28 ,  29
• behandling av fibrocystisk mastopati 30
• behandling av premenstruellt syndrom 31
• stödja lutealfasen vid IVF-behandling (IVF: in vitro-fertilisering) 32
• förebyggande av graviditetsförlust 33
• skydd av endometrium under HT med östrogen 34 ,  35 ,  36 ,  37 ,  38 ,  39 ,  40 ,  41 ,  42 ,  43 ,  44

Flera studier har nyligen visat att mikroniserat progesteron tolereras bättre än syntetiska gestagens 35 ,  36 ,  37 .

Progesteron spelar en mycket viktig roll för endometrium, främst vid implantation och utveckling av det befruktade ägget. Det är betydligt involverat i den proliferativa sekretoriska övergången av endometrium, decidualiseringen av endometriumet, vid utlösande av syntesen av PAPP-A (graviditetsassocierat plasmaprotein A), PP14 (placenta protein 14) och uteroglobin, utvecklingen av PIBF (progesteroninducerad blockeringsfaktor), omkopplaren från Thl till Th2-celler (Th-celler: T-hjälparceller), stimulering av prostaglandin E2-produktion och undertryckning av matrismetalloproteinaserna MMP3 och MMP9 38 . Alla dessa faktorer är viktiga delar av normal utveckling under graviditeten.

I bröstet orsakar progesteron nedreglering av östrogenreceptorer och hämmar östrogeninducerad proliferation av epitelceller 39 . Efter initial stimulering kan progesteron arrestera humant cancercelltillväxt i den sena G1-fasen (G: gap) i den andra cykeln 40 . I en studie som använde bröstvävnad erhållen genom aspirationsbiopsi med fin nål visade sig att normala ökning av progesteron under lutealfasen resulterar i nedreglering av östrogenreceptorer men inte av progesteronreceptorer. Detta pekar på en viktig anti-östrogen och anti-proliferativ effekt i bröstepitelceller 41. Andra studier har bekräftat att cellproliferation beror direkt på östrogenprogesteronförhållandet i bröstvävnad och är lägre i lutealfasen än i follikelfasen 42 . Detta innebär att progesteron har en övergripande skyddande effekt på bröstvävnaden. Ytterligare faktorer som förstärker denna skyddande effekt innefattar en apoptosinducerande effekt tillsammans med inhiberingen av 17p-HSD (hydroxideroid dehydrogenas) reduktiv aktivitet i bröstvävnad, som är särskilt aktiv i bröstcancer 43 ,  44 .

Gå till:

Progesteron i peri- och postmenopausen

Olika effekter av progesteronadministrering vid peri- och postmenopaus sammanfattas nedan.

Effekter på endometrium

Trots att den orala biotillgängligheten för progesteron inte är hög, visade PEPI-försöket övertygande att progesteron erbjuder endometriellt skydd hos kvinnor som erhåller östrogener för att behandla menopausala symptom. Denna placebokontrollerade studie undersökte effekten av mikroniserat progesteron för förebyggande av endometrial hyperplasi och jämförde en placebogrupp med 2 olika MPA-administreringsregimer (MPA: medroxiprogesteronacetat). Mikroniserad progesteron, administrerad en gång dagligen under 12 dagar före sänggåendet, befanns skydda endometriumet från hyperplastiska förändringar associerade med östrogen-bara terapi lika effektivt som de två MPA-terapierna 34 ( Tabell 1 ). Liknande data om endometrisk skydd presenterades tidigare av Lalumiere och kollegor45 . De visade också att kvinnor som fick mikroniserad progesteron hade signifikant färre blödningsepisoder och kortare blödningar än kontrollgruppen som fick MPA. I denna studie fick patienterna också 200 mg progesteron i 12 dagar i varje cykel.

I en studie från 2001 av 336 kvinnor med tidig klimakterium, Pélissier et al. 46 fann också att mikroniserat progesteron gav effektivt endometriskt skydd. I sin studie fick en grupp transdermalt östrogen plus klormadinonacetat 10 mg / dag och den andra gruppen fick transdermalt östrogen plus 200 mg progesteron i 14 dagar. Cirka en tredjedel av kvinnorna som fick mikroniserad progesteron hade amenorré efter 6 och 18 månader. Den totala blödningsstatusen var stabilare med progesteron än med klormadinonacetat ( figur 1 ).

Eftersom transformationsdosen för progesteron är 2000 mg per cykel, ska patienterna få antingen 100 mg / dag kontinuerligt eller 200 mg / dag i följd under en period av 12-14 dagar varje cykel för att säkerställa tillfredsställande sekretorisk transformation av endometrium hos kvinnor som tidigare behandlats med östrogener 47 .

Effekt på bröstet

Sedan publiceringen av WHI-studien har 48 HT i klimakteriet förknippats med ökad bröstcancer. Både data från WHI-studien och resultaten från Million Women Study 49 ledde i början av 2000 till en plötslig minskning av hormonbehandlingar för menopausala symptom.

Föreningen rapporterades också för djurförsök 50 : långvarig administrering av östradiol och progesteron hade en främjande effekt på bröstcancer efter behandling med cancerframkallande ämnen eller spontant.

Undersökningar av bröstcancercellinjer visade att höga koncentrationer av progesteron hade en antiproliferativ (pro-apoptotisk) effekt, men att den omvända effekten erhölls med låga MPA-koncentrationer. Syntetiska gestagenser som MPA eller noretisteron ensam eller i kombination med östrogener kan stimulera bröstcancerceller in vitro. Emellertid hade progesteron ensamt eller i kombination med östrogener en antiproliferativ eller neutral effekt 51 ,  52 ,  53 . I en kvantitativ musmodell, Otto et al. 54visade att samma dos av MPA hade en proliferativ effekt på bröstvävnad och en inhiberande effekt på livmodern, medan ingen sådan association hittades för progesteron. En dubbel högre dos av progesteron krävdes för att inducera proliferativa effekter i bröstvävnaden jämfört med doserna som resulterade i fullständig inhibering av östradiolaktiverad endometrial proliferation. Det förefaller därför att progesteronadministration är associerad med en fördelaktig säkerhetsmarginal mellan den önskvärda inhiberingen av endometrial proliferation och oönskad epitelcellsproliferation i bröstkörteln. Ingen sådan säkerhetsmarginal hittades för MPA. Murkes et al. 55rapporterade att behandling av postmenopausala kvinnor med 1,5 mg / dag östradiol i form av en gel och 200 mg progesteron administrerad oralt under 14/28 dagar inte signifikant ökade epitelcellsproliferationen i bröstet jämfört med utgångsvärden, medan administrering av 0,625 mg / dag CEE (konjugerad häst östrogen) plus 5 mg MPA på 14 av 28 dagar ökade signifikant proliferation. Samtidigt reducerades antalet bcl-2-positiva (bcl-2: B-celllymfom 2) bröstceller, vilket indikerar en apoptotisk effekt vid slutet av gestagenfasen.

Under de senaste åren har vikten av mammografisk täthet som en riskfaktor för utveckling av bröstcancer blivit allt tydligare 56 . I en fallkontrollstudie, Heusinger et al. 57 visade att patienter med bröstcancer hade en signifikant högre mammografisk densitet jämfört med kvinnor utan sjukdom. Både den kvinnliga bröst- och mammografitätheten påverkas emellertid av många hormonella influenser. Boyd et al. 58 visade att mammografisk densitet ökar med HT, medan behandling med antiestrogen tamoxifen minskar mammografisk densitet. Effekten av HT har också bekräftats av andra studiegrupper 59 ,  60 ,  61 .

Gå till:

Tolerans och säkerhet för progesteron

Såsom visas i tabell 2 är progesteron associerat med ett antal partiella biverkningar som tydligt skiljer det från alla syntetiska gestagenser. Denna profil beskriver de enskilda effekterna på olika parametrar i människokroppen.

Effekt på glukosmetabolism

Flera studier (PEPI-, WHI- och HERS-studier [PEPI: Postmenopausal Estrogen / Progestin Interventions; HERS: Studie av hjärt- och östrogen / progestinutbyte]) 34 ,  48 ,  62 har visat att icke-diabetiska postmenopausala kvinnor har signifikant lägre fastande blodglukosnivåer och ännu lägre fastande insulinnivåer vid oral östrogen eller östrogen-gestagenbehandling jämfört med placebogrupper. Administreringen av progesteron förväntas inte orsaka några relevanta förändringar i glukosmetabolism. E3N-studien 63visade också att administrering av transdermalt östrogen med mikroniserat progesteron signifikant minskade risken för diabetes, även under en betydande exponeringsperiod. I motsats till syntetiska gestagenser har progesteron ingen skadlig effekt på glukosbalansen.

Effekt på blodtryck

Alla existerande studier på progesteron visar att effekten av progesteron på blodtrycket i allmänhet är neutral och det kan till och med få en något blodtryckssänkande effekt. PEPI-försöket fann ingen ökning av blodtrycket i antingen östrogen- eller östrogen / progesterongruppen jämfört med placebobehandlade kontroller 64 .

Progesteron och kroppsvikt

Både PEPI-försöket 64 och WHI-studien visade 34 ,  48 att postmenopausala HT-behandlade kvinnor hade en lägre kroppsviktökning i genomsnitt jämfört med kvinnor som inte fick hormonbehandling. Progesteron administrerat under PEPI-studien var också neutral med avseende på kroppsvikt, vilket tyder på att progesteron inte har någon effekt på denna parameter.

Gå till:

Progesteron och lipidmetabolism

Sammantaget är östrogenbehandling associerad med positiva långtidseffekter (HDL-C-nivåer (C: kolesterol) ökar, LDL-C-nivåer minskar) på postmenopausala kvinnor lipoproteinprofil, även om det bör noteras att denna effekt hittades vanligare för oralt administrerat östrogen.

I motsats till dessa fynd reducerar syntetiska gestagener i kombination med östrogener HDL-C-koncentrationer. En direkt jämförelse med syntetiska gestagens (MPA, noretisteron eller norgestrel) visade att mikroniserat progesteron har färre negativa effekter på HDL-C-metaboliter jämfört med syntetiska gestagenser. Saarikoski et al.65genomförde en studie på 80 perimenopausala kvinnor behandlade för funktionell menometrorrhagi. Kvinnorna delades in i 2 grupper för att få antingen 300 mg per dag oral mikroniserad progesteron i 10 dagar per cykel eller 15 mg / dag noretisteron i 10 dagar per cykel under 6 på varandra följande cykler. Studien visade att HDL-C-nivåer var stabila med progesteron, men det fanns en markant minskning av HDL-C-nivåer i noretisteron-gruppen (p <0,001). Den tidigare nämnda PEPI-försöket visade också att progesteron i betydande kontrast till medroxiprogesteron som användes i studiens övriga armar, har den minsta inverkan på den positiva effekten på HDL-C orsakad av östrogener 64 ( fig 2).

Progesteron och CNS

Progesteron har flera effekter på centrala nervsystemet. Chefen bland dessa är en lugnande effekt, skapad av dess metaboliter, i synnerhet 5a- och 5p-allopregnanolon. Doser på upp till 1200 mg har testats i olika studier. Det visade sig att patienter subjektivt beskriver en känsla av trötthet men upplevde ingen försämring av psykologisk eller fysisk prestation 66 ,  67 ,  68 . Detta fenomen kan användas till att behandla postmenopausala kvinnor som lider av sömnstörningar genom att administrera progesteron på kvällen. Här påpekades också en viktig skillnad mellan progesteron och de syntetiska gestagenerna: syntetiska gestagens omvandlas inte till de ovan nämnda metaboliterna och har sålunda ingen soporisk effekt. Schumacher et al.69 rapporterade att progesteron har neuroaktiva egenskaper och kan utöva anxiolytiska och antiepileptiska effekter i utvalda patienter 70 ,  71 .

Säkerhet för progesteron vid hormonbehandling

Den tidigare nämnda PEPI-försöket 34var den första stora studien att använda oral mikroniserad progesteron för att behandla postmenopausala symtom. I denna 3-åriga placebokontrollerade prospektiva studien randomiserades 875 icke-hysterektomiserade postmenopausala kvinnor och delades in i följande studiearmar: placebo i 28 dagar, 0,625 mg CEE / dag i 28 dagar, 0,625 mg CEE plus 2,5 mg medroxiprogesteronacetat antingen kontinuerligt eller cykliskt under de första 12 dagarna och 0,625 mg CEE plus 200 mg progesteron under de första 12 dagarna. Endometriella biopsier utfördes hos 596 patienter efter behandlingen för att demonstrera den endometriska säkerheten hos HT. Som förväntat var hastigheten för endometrialförändringar högst i gruppen som hade fått CEE ensam, medan inga signifikanta endometriepatologier hittades hos patienter i de tre studiearmarna behandlade enligt gestagenprotokoll ( tabell 1). Studien undersökte många ytterligare parametrar inklusive subjektivt välbefinnande, metaboliska parametrar, blodtryck, förändringar i kroppsvikt etc. Inga negativa effekter hittades hos gruppen kvinnor som fick progesteron. En mycket större studie, den franska E3N-kohortstudien 63 , samlade data från mer än 87 000 postmenopausala kvinnor för att bedöma effektiviteten och säkerheten med ett särskilt fokus på bröstcancer och tromboembolismivåer. Ett antal olika gestagens jämfördes med mikroniserat progesteron.

Bröstcancerhastigheter och tromboembolismivåer ökade inte efter administrering av progesteron i HT i motsats till kvinnor som inte fick hormonbehandling (oddsförhållandet var 1,08 för bröstcancer [ Fig 3 ] och 0,9 för trombos [ Fig 4 ]).

Den senaste publiceringen av KEEPS-rapporterna (KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study) 2011 rapporterade inte bara positiva effekter av progesteron på kognitiva funktioner utan beskrev också en skyddande effekt för kardiovaskulärsystemet. Samtidigt ökade risken för bröstcancer inte hos kvinnor som fick antingen placebo eller 0,45 mg CEE plus 200 mg progesteron i 12 dagar eller 50 μg östradiol per dag administrerad via en plåster tillsammans med 200 mg progesteron i 12 dagar. Priser för endometrial cancer, stroke, hjärtinfarkt och tromboembolism var också samma i alla 3 grupper 72 .

De enda absoluta kontraindikationerna för administrering av progesteron i smalare betydelse är sällsynta autoimmuna allergiska reaktioner och anti-epileptiska läkemedel eller tuberkulostatiska medel, eftersom intaget av dessa läkemedel är förknippat med snabb levernedbrytning.

Gå till:

Slutsats

Progesteron eller corpus luteumhormon kan användas på ett säkert och effektivt sätt för att behandla menopausala symptom eller för hormonsubstitution hos menopausala kvinnor, eftersom det utgör en bioidentisk beredning som kan användas för att korrigera bristsymptom. Administrering för att uppnå den nödvändiga omvandlingsdosen för endometrielsäkerhet genom progesteron kan vara antingen kontinuerlig (100 mg / dag) eller cyklisk (200 mg / dag) under 12-14 dagar.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4245250/