Jag och endokrinologen som de ringer här i Gävleborg om något akut händer och som jag tigger prover av, hon är ok, hon tänker som Cecilia. Men vi kan inte komma överens om licensfrågan på NDT. Nu har jag det löst via Cecilia, men i mötet så ville jag se vad hon hade att säga om frågan.
Jag var lite snabb för Akademiska sa alltid, det gör vi inte enligt rutuner. Så jag sa, det är väl dom där rutinerna? Nej, hon sa att det finns för lite forskning. Det tror inte jag, jag tror att hon inte har tid att läsa forskningen. Hon skulle säkert göra det om tiden fanns. Men de är väldigt få endokrinologer här i mitt län så att bara få en tid är ett litet under.
Jag sa om NDT till henne, men dog dom som flugor före 70-talet när Levaxin inte fanns? Nä, det gjorde folk inte, då sa jag, men man kan inte få större forskningspopulation än den som fanns då, dvs hela världen som hade sköldkörtelproblem. Det fick jag medhåll i så nu kommer jag ägna lite tid åt den forskning som finns på NDT, samt att min gamla husläkare som närmar sig 70 år tror jag säger att det var bättre på den tiden för folk klagade i mycket mindre grad på att de inte kände sig friska trots medicin för sköldkörtelmedicin. Därför ska jag ägna lite tid åt den forskningen och vi börjar med historiken.
Det kan vara jobbigt och svårt att läsa forskning så jag gör en liten sammanfattning av det hela, sen får den som vill fördjupa sig. Men så här diskuterar läkarna.
SAMMANFATTNING
Innan provet TSH kom så fanns det en trend att många var överdoserade av sköldkörtelmedicin. I och med att det provet utvecklades så underlättades diagnostisering och dosering av sköldkörtelmedicin, men kan även hitta mildare former av hypoteryos och andra sköldkörtelsjukdomar. Sen såg forskarna att det fanns en grupp i forskningspopulationen (de som deltar i forskningen) som hade kvarstående symtom, det erkänns och jag är tyvärr för lite insatt i just sköldkörteln för att kunna förklara vad de säger i slutsatsen om det, men om någon vet, kommentera så jag lär mej. Vidare säger forskarna att de föredrar den syntetiska varianten utifrån oro över konsistens ( här menar man att det finns en ojämnhet i tabletterna NDT vilket uppstår pga det är naturligt grundmaterieal. Äter man NDT så kan man känna av det då och då. Så där håller jag med. Men därför anses de syntietiska medicinerna vara säkrare för patienten. Det lade grunden till att man vill medicinera patienter med syntetiskt T4 och ev kombinationsbehandling med syntetiskt T3. I Svergie har vi T4 - Levaxin och Erotyrox samt T3 Liothyronin.
Utifrån den här studien så förstår jag varför läkarna vill att vi ska äta de syntetiska medicinerna. Men som sagt, många mår inte bra av bara dem. Varför vet man nog inte än, men forskningen går framåt och vi kanske får svar på det en vacker dag.
Det finns några instressanta meningar i studien som man kan läsa, de är markerade.
Forskningstexter är alltid svåra om det inte är sitt eget yrkesområde, men det finns utstickare som man kan förstå delvis och är lite intressanta. Det är lätt att söka på vad saker betyder, vill man få full betydelse i texten så gör man det. Och texten är på google svengelska.
FORSKNINGENS SAMMANFATTNING
Utvecklingen av TSH-analyser ledde till en dramatisk minskning av sköldkörtelhormonutbytesdoseringen och förmågan att diagnostisera med visshet mildare former av hypotyroidism. Upptäckt av perifer T- tyroxin monoterapi vid doser för att normalisera serum TSH. Senare erkändes en subpopulation av patienter med återstående symtom på hypothyroidism. Det återstår att bestämmas huruvida detta beror på en trend av skriva ospecifika symptom till minimal tyreoideadysfunktion relativt låg serum T 3 nivåer och / eller hög T 4 : T 4 -till-T 3 omvandlingen tgav ett fysiologiskt medel för att motivera l -thyroxine monoterapi. I kombination med oro över konsistens och säkerhet för naturliga sköldkörtelpreparat upplevdes syntetisk l- tyroxin som en mer tillförlitlig behandling. Dessa fynd lagde grunden för den kliniska praxisutvecklingen bort från naturliga sköldkörtelpreparat och mot l 3 -förhållande, eller rollen av Thr92AlaD2 polymorfism, och om kombinationsteretapi med l- tyroxin plus l- triiodotyronin kommer att vara fördelaktigt.
Historien och framtidens behandling av hypotyreoidism
Stora diagnostiska och terapeutiska framsteg i början av 1900-talet förändrade dramatiskt prognosen för hypotyreoidism från ett mycket sjukligt tillstånd till en som framgångsrikt kunde hanteras med säkra, effektiva terapier. Dessa framsteg dikterade behandlingstrender som har lett till antagandet av l-tyroxinmonoterapi, administrerad vid doser för att normalisera serum-sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) som den nutida standarden för vård ( Figur ). De flesta patienter har det bra med detta tillvägagångssätt, vilket både normaliserar TSH-nivåerna i serum och leder till symptomatisk remission ( 1).
Händelser som påverkar utvecklingen av behandlingstrender i hypotyroidism
Initiala strategier för sköldkörtelhormonutbyte inkluderade sköldkörteltransplantation, men effektiva farmakologiska strategier vann snart favör. Naturliga sköldkörtelberedningar innehållande T 4 och T 3 , såsom torkad sköldkörtel, sköldkörtelextrakt, eller tyroglobulin, var de initiala farmakologiska medel. Syntetiska medel syntetiserades senare. Tidiga kliniska försök visade effektiviteten av syntetiska och naturliga ämnen, men oro uppstod angående konsistensen hos naturlig sköldkörtelberedningar och bieffekter som associeras med T 3 -innehållande beredningar (naturliga eller syntetiska). Med demonstrationen av perifer T 4 -till-T 3omvandling och tillgängligheten av serum-TSH-radioimmunoanalysen i början av 1970-talet var det en stor trend i förskrivningspreferensen mot l- tyroxin monoterapi. BMR = basal metabolisk hastighet; DT = förtorkad sköldkörtel; IV = intravenös; RIA = radioim-munoanalys; T 3 = trijodtyronin; T 4 = tyroxin; TG = tyroglobulin; TSH = sköldkörtelstimulerande hormon.
Trots dessa framgångar har författarna ifrågasatt effekten av l- tyroxin monoterapi eftersom cirka 10% till 15% av patienterna är missnöjda på grund av kvarstående symptom på hypotyreoidism ( 1 , 2 ), inklusive neurokognitiv försämring ( 3 ) och cirka 15% av patienterna inte uppnår normal serum trijodtyronin (T 3 ) nivåer ( 4 ). Studier av flera djurmodeller tyder på att upprätthålla normalt serum T 3 nivåer är en biologisk prioritet ( 5 ). Även om den kliniska betydelsen av relativt låg serum T 3 i människor är inte väl definierade ( 1 ), visar bevis för att upphöja serum T3 genom administrering av både l- tyroxin och l- tiiodothyronin har gynnat vissa patienter ( 6 , 7 ). Detta har emellertid inte konsekvent visat sig i försöken ( 1 ). Nya fynd uppmärksammar de molekylära mekanismerna som ligger till grund för oförmågan att l-tyroxinmonoterapi normalt normaliserar åtgärder för sköldkörtelhormonsignalering ( 8 , 9 ) och nya bevis kan ligga till grund för en roll av personlig medicin ( 10 ). Förstå den historiska grunden för trenden mot l-tyroxin monoterapi tillåter oss att identifiera vetenskapliga och kliniska mål för framtida försök.
Fastställa behovet av sköldkörteln
Fall av myxedem rapporterades i mitten av 1800-talet men var inte initialt kopplade till en brist från sköldkörteln tills kirurger identifierade incidens myxedem efter thyroidektomi ( 11 ). Initiala behandlingsstrategier var i stort sett otillräckliga och i första hand symptomriktad, inklusive heta bad och institutionalisering ( 12 ). Den signifikanta sjukligheten och mortaliteten i frånvaro av effektiv behandling var tydlig, och därmed fastställdes behovet av att "ersätta" sköldkörteln genom kirurgisk transplantation eller orala eller intravenösa vägar. Sköldkörteltransplantationen hade några tidiga framgångar, men för många patienter upprepade symptomen och förfarandet skulle även upprepas ( 13 ). På grund av snabbheten och förbättringen av förbättringen ( 12), det var hypotesen att symptom förbättrades genom absorption av donorns "juice" ( 14 ).
Försök med de första farmakologiska strategierna inkluderade intravenös eller subkutan ( 12 ) eller oral ( 15 ) administrering av sköldkörtel-extrakt, förutom "sköldkörtelmatning", konsumtionen av rå eller kokad sköldkörteln ( 16 ) med hållbara framgångar. Orala ersättningsstrategier vann snabbt favör, även om "alarmerande symptom" i samband med behandling noterades; Detaljerna var emellertid inte fullständigt beskrivna ( 17 ). Sköldkörteltransplantation kan en dag återföras som ett livskraftigt behandlingsalternativ, eftersom funktionell sköldkörtelvävnad kan genereras från stamceller ( 18 ).
Roll av basalmetabolisk hastighet och serumproteinbundet jod i diagnos och behandling
Associationen mellan hypotyreos och energiförbrukning misstänktes kliniskt, och upptäckten av lägre O 2konsumtion i myxedema förutsatt ett tidigt diagnostiskt verktyg ( 19 ). Utvecklingen av en apparat för att bedöma energikostnader genom mätning av basal metabolisk frekvens (BMR) hos människor visade sig vara användbar för inte bara diagnos utan även titrering av terapi ( 20 ). Skalan kalibrerades så att ett normalt BMR-referensområde skulle vara omkring 0%, medan atjoniska individer kunde ha en BMR på cirka -40% ( 21). På grund av brist på specificitet (till exempel låg BMR i undernäring) användes BMR i samband med den totala kliniska intrycket; En låg BMR vid hög klinisk misstanke skulle säkerställa en diagnos och motivera behandlingen ( 21 , 22 ).
l -Tyroxin var den första syntetiska molekylen som användes för att behandla hypotyroidism ( 23 ) och visade sig vara effektiv som monoterapi för myxedem ( 24 ). Omkring den tiden framkom serumproteinbundet jod (PBI) som ett diagnostiskt test och en terapeutisk markör; serum-PBI-kvantifiering var det enda giltiga sättet att biokemiskt bedöma sköldkörtelhormonstatus ( 25 ). Detta verktyg var begränsat när det gäller behandlingsövervakning eftersom effekten på serum PBI varierade med medel ( 26). Exempelvis ökade l- triiodothyronin-korrigerad BMR utan stor ökning av serum-PBI, l- tyroxin serum PBI ibland till över normala och kombinationen l- tyroxin och l-triiodothyronin och frysttorkad sköldkörtel hade fördelen att normalisera serum PBI ( 27 ). Förutom BMR och serum PBI inkluderade andra surrogater för behandlingsreaktion kolesterolnivåer, symtom och djupa tendonreflekter, men deras brist på känslighet var alltid känd ( 28 ).
Bevis på överbehandling i tidiga studier
Med tillgången till flera former av sköldkörtelhormonutbyte utformades tidiga kliniska prövningar för att bedöma effekt och dosekvivalens bland naturliga sköldkörteln (vanligen desiccerade), syntetisk l- tyroxin och / eller l- triiodotyronin. Dessa var inte konstruerade som överlägsenhetsprov, deras terapeutiska mål var normaliseringen av serum PBI eller BMR, och doserna var dramatiskt högre än de används idag. T ex torkad sköldkörtel och intravenös l- tyroxin monoterapi normaliserad BMR, puls och kroppsvikt i myxedem ( 29 ), l- triiodotyronin monoterapi var likaledes effektiv ( 30 ) och styrkan hos l- tiiodothyronin överskred den förl- tyroxin ( 31).
Dessa kliniska prövningar började också att definiera de negativa effekterna som associeras med dessa medel; tyrotoxicos uppstod ofta. Patienter som behandlades med l- triiodotyronin 3 (100 till 175 mcg / d) normaliserade BMR snabbare än de som fick desiccerade sköldkörtel (120 till 210 mg / d) eller l- tyroxin (200 till 350 mcg / d) men hade större sannolikhet att uppleva angina ( 32 ). Torkad sköldkörtel var också associerad med negativa symtom i andra studier; muskelstyvhet, psykos och angina uppstod alla ( 33 ). I en crossover studie av l- triiodothyronin monoterapi (75 till 100 mcg / d) l-tyroxin monoterapi (200-300 mcg / d) och uttorkad sköldkörtel (1,5 till 3 grader / d), alla dessa terapi återställde BMR och serum PBI; med l-triiodothyronine , dock inträffade angina och hjärtsvikt. Dosreduktion korrigerade dessa negativa effekter, men författarna drog slutsatsen att l- tiroxin monoterapi eller sköldkörtel extrakt var att föredra ( 34 ). I en studie av l- tyroxin monoterapi vid doser av 200 till 300 mcg / d mot l- tyroxin (80 mcg) plus l-triiodotyronin (20 mcg) dagligen fick patienter som fick kombinationen sådana symptom som hjärtklappning, nervositet, tremor och svettning ( 35 ). Några tidiga förespråkare av l-tyroxin monoterapi uppstod på grund av mindre frekventa tyrotoxiska effekter ( 24 ), men det är svårt att avgöra om sådana negativa effekter var relaterade till det använda medlet eller dess höga dosering. Thyrotoxiska biverkningar var vanligtvis remedierbara genom enkel dosreduktion ( 36 ), så desiccerade sköldkörteln förblev valberedning ( 37 ).
Uppkomst och fall av naturliga sköldkörtelprodukter
Från början av 1890-talet till mitten av 1970-talet var desiccated thyroid den föredragna formen av terapi för hypothyroidism ( Bilaga Tabell , tillgänglig på www.annals.org ). Denna preferens förstärktes av den unika förmågan hos uttorkad sköldkörtel att reproducera ett normalt serum PBI ( 33 ). Förekomsten av naturliga sköldkörtelprodukter illustrerades genom förskrivning av mönster i USA: 1965 var cirka 4 av varje 5 recept för sköldkörtelhormon för naturliga sköldkörtelpreparat ( 38 ). Bekymmer om inkonsekvenser i styrkan hos dessa tabletter uppstod ( 26 ) efter upptäckten att vissa innehöll var som helst från dubbel till ingen påvisbar metabolisk aktivitet ( 39)). Hållbarhetstiden för torkade tabletter var begränsad, speciellt om tabletterna hölls under fuktiga betingelser ( 36 ). Det fanns rapporter om att patienter inte svarade på desiccerade sköldkörteln helt och hållet eftersom deras tabletter inte innehöll något aktivt sköldkörtelhormon. Det var inte förrän 1985 att översynen av US Pharmacopeia standard från jodhalt till T 3 / tyroxin (T 4 ) innehåll resulterade i stabil styrka ( 38 ), men då rykte naturliga sköldkörtelprodukter var fläckas ( 40 ).
Läkare tvekade att använda l- tyroxin monoterapi över oro för att det kunde resultera i en relativ T 3- brist, trots ökad missnöje med styrka av naturliga sköldkörtelprodukter ( 39 ) och reducerad kostnad för l-tyroxin, så att de 2 behandlingarna var ungefär lika 36 , 41 ). Den främsta upptäckten av perifer T 4- till-T 3- omvandling hos atjoniska individer undviker i stor utsträckning denna oro ( 42 ). Detta lagde grunden för följden att behandling med l-thyroxine kan ersätta sköldkörtelhormon på ett sådant sätt att prohormone poolen skulle återställas och deiodinases skulle reglera den pool av aktiva T 3 . Inom ett decennium var det en stor övergång till l- tyroxin monoterapi som förstahandsbehandling ( Bilaga Tabell och Figur ) ( 38 ).
Effekt av radioimmunoassaybaserade sköldkörtelfunktionstest
Utvecklingen av TSH-radioimmunoassay ( 43 ) gav den första känsliga och specifika markören för systemisk sköldkörtelhormonstatus ( Figur ). Kliniker kan nu titrera terapi för att uppnå serum-TSH inom det normala intervallet som en specifik markör för ersättningsdebörd ( 44 ). För patienter som en gång behandlades med doser som normaliserade sina symptom, BMR eller serum PBI, visade serum TSH att sådana doser var typiskt supratherapeutiska ( 45 , 46 ). Underhållsdoser av l- tyroxin varierade mellan 200 och 500 mcg / d före institutionen för TSH-analysen och blev sedan vanligen närmare 100 till 150 mcg / d ( Bilaga Tabell). Genomförandet av TSH-radioimmunanalysen tillhandahöll också ett sätt att diagnostisera mycket mildare eller till och med subkliniska fall av hypotyreoidism som kan ha blivit odiagnostiserade med tidigare, mindre känsliga diagnostiska metoder ( 47 ).
Radioimmunoanalyser för mätning av serum T 3 ( 48 ) och T 4 ( 49 ) var snart utvecklas, och det observerades att l -thyroxine monoterapi kunde normalisera båda T 4 och T 3 nivåer på bekostnad av en hög-T 4 : T 3 -förhållande . I kontrast, l -triiodothyronine, torkad sköldkörtel, tyroglobulin och l -thyroxine / l -triiodothyronine kombination alla typiskt resulterat i låga eller låga normala serum T 4 värden med vanligtvis förhöjda serum T 3 nivåer, och därmed ett lågt T 4 : T 3förhållande ( 28 ). Uttorkad sköldkörtel resulterade i en T 3 topp omkring 2 till 5 timmar efter administreringen som motsvarade thyrotoxic symptom hos vissa patienter ( 50 ). Att en enda daglig dos av l -thyroxine resulterade i stabila blodnivåer av T 4 och T 3 under hela dagen ( 48 ) förstods resultera från en stadig hastighet av omvandling av T 4 till T 3 ( 51 ).
l- Thyroxin monoterapi, romanen och fysiologiskt kunnig metod för behandling av hypotyroidism, i motsats till det traditionella tillvägagångssättet av naturliga sköldkörtelpreparat som var förfärat av potentiella bekymmer. På mindre än ett decennium var det ett stort skifte i behandling av hypotyroidism, så att normalisering av TSH med l- tyroxin monoterapi blev den nya vårdstandarden ( Bilaga Tabell ) ( 52 ). Många kliniker föreslog att detta skulle vara förstahandsbehandling och för patienter som tidigare behandlats med uttorkad sköldkörtel, övergått till l- tyroxin monoterapi ( 50 ).
l- trogrox monoterapi misslyckas med att återställa alla markörer av hypotyreoidism
Kliniker noterade flera skillnader i förmågan hos l- tiroxin monoterapi att normalisera markörer av hypotyroidism vid doser som normaliserade serum TSH ( 45 ). I exempelvis många patienter med l-tyroxin behandlade patienter med normal serum-TSH var BMR kvar på cirka 10% mindre än för normala kontroller, även efter 3 månaders behandling ( 53 ). Samtidigt kan doser av l- tyroxin som normaliserar BMR undertrycka serum TSH och orsaka iatrogen tyrotoxikos ( 28 , 45 , 46 ). Den kliniska signifikansen av detta förstods inte fullständigt eftersom många patienter uppträdde kliniskt eutyroid med en BMR mellan -20% och -10% ( 36,37 ).
Hypotyreoidism är en sekundär orsak till dyslipidemi, som vanligen manifesterar sig i höjning av lågdensitetslipoprotein och totala kolesterolnivåer. Det är uppenbart att behandling som resulterar i normalisering av serum-TSH är associerad med minskning av totala kolesterolnivåer ( 54 ), men huruvida totalt kolesterol är fullständigt normaliserat med l- tiroxin monoterapi är mindre väldefinierad. En analys av 18 studier om effekten av sköldkörtelhormonutbyte på totala kolesterolnivåer vid öppen hypotyreoidism visade en minskning av den totala kolesterolnivån i alla 18 studierna. I 14 av de 18 studierna kvarstår emellertid den genomsnittliga efterbehandlingens totala kolesterolnivå över det normala intervallet (> 200 mg / dL [> 5,18 mmol / L]) ( 55). Dessa fynd tyder på att lipidåtgärder inte fullständigt återställs trots normalisering av serum-TSH ( 56 ). Huruvida graden av dyslipidemi kvar hos l- tyroxinbehandlade patienter med en normal TSH är kliniskt signifikant är okänd, med tanke på att nyttan av sköldkörtelhormonutbyte i subklinisk hypotyreoidism är själv kontroversiell ( 57 , 58 ).
Även om relativt låg serum T 3 nivåer skulle kunna bidra till dessa kvarvarande manifestationer, desto högre serum T 4 : T 3 bör förhållandet också beaktas. Detta har väletablerad för 4 decennier ( 28 , 50 , 59 ), men först nyligen har man insett som en relevant åtgärd med tanke på att högre serum T 4 nivåer kommer att försämra systemiska T 3 -produktion via nedreglering av en deiodinase vägen ( 9 ) . Sålunda har viss vikt nyligen varit inriktad på att fastställa den kliniska betydelsen av detta förhållande ( 1 , 5 ).
Normala värden för serum T 4 : T 3- förhållandet diskuteras sällan i litteraturen eftersom mätning av serum T 3- nivåer inte är ett rekommenderat resultat vid hypotyroidism ( 1 ). I en stor studie av cirka 3800 friska individer ( 4 ) var det serumfria T 4 : fritt T 3- förhållandet omkring 3, i motsats till ett förhållande av 4 hos fler än 1800 patienter som hade genomgått sköldkörtelektomi och fick l- tyroxin monoterapi . Det motsvarande serumfria T 4 : fria T 3- förhållandet hos patienter som fortsätter att ta emot torkad sköldkörtel är inte väldefinierad, men serumtalet T 4 : T3- förhållandet är känt att vara lågt ( 28 , 50 ). I en studie var serumvärdet T 4 : totalt T 3 omkring 40 hos patienter som fick desiccerade sköldkörtel och cirka 100 hos dem som tog l- toyroxin-monoterapi ( 60 ). Naturligtvis påverkas detta av tidpunkten för blodinsamling i förhållande till tidpunkten för l- triiodotyroninadministreringen, som inte vanligtvis rapporteras. Andra viktiga faktorer är den välkända dålig reproducerbarhet av serumet totala T- 3 -analys ( 61 ) och de interferenser med direkt mätning av fritt T 3 ( 5 ).
Sålunda återskapar varken torkad sköldkörtel eller l- tyroxin monoterapi ett biokemiskt tillstånd av eutyroidism som definieras av serum T 4 : T 3- förhållandet. l -Thyroxine och l -triiodothyronine kombinationsterapi teoretiskt skulle kunna titreras för att återställa denna åtgärd, men en sådan metod skulle vara utmanande på grund av den frekventa doseringsschema som krävs för att uppnå en stabil serum T 3 nivåer ( 5 ). Ny teknik behövs för att möjliggöra en stadig leverans av l- tyroxin; först då skulle högkvalitativa kliniska prövningar bäst undersöka nyttan av serumet T 4 : T 3 förhållande som resultatmått vid hypotyroidism.
"Euthyroid", men symtomatisk patient
Det finns knappt omnämnande av patienter som inte svarade symptomatiskt på behandling trots normalisering av deras andra uppmätta variabler, såsom BMR eller serum PBI, i de tidiga kliniska prövningarna på 1940-talet till 1960-talet. Efter 1970-talet ( 38 , 52 ) erkändes en ny kategori av hypotyroidpatient: patienten som fick behandling med thyroidhormonutbyte hade normal serum-TSH och uppvisade kvarstående symptom på hypotyreoidism. Inledningsvis avvisades sådana symptom i stor utsträckning som orelaterat med sköldkörteln ( 62). Faktum är att hypotyroidism är utbredd och symtom överlappar med andra gemensamma tillstånd, inklusive klimakteriet, depression och kronisk trötthetssyndrom. På samma sätt hade sköldkörtelhormon administrerats för icke-tyreoidstörningar, inklusive fetma och psykiatrisk sjukdom, i årtionden. Det var således svårt att bedöma om patienter med kvarstående symtom hade misdiagnoserats. Återstående symtom tillskrives till och med nonadherence ( 63).
Även om genomförandet av känsliga TSH-analyser resulterade i dosreduktion, också fueled det upptäckten av subkliniska tillstånd hypotyreos (dvs serum TSH <10 mlU / L och normalt serumfritt T 4 ); detta tillstånd är 20 gånger mer förekommande än åben hypothyroidism ( 64 ). Därför är många patienter med oklara symtom, såsom nedsatt humör och trötthet, vanligtvis screenad och befunnits ha subklinisk hypotyreoidism. I många fall uppmanar detta resultat slutsatsen att den subkliniska hypotyreosan är orsaken till de icke-specifika symptomen, och sköldkörtelhormonbehandling initieras. Patienterna i vilka orsakseffektrelationen var oriktig bidrog till det ökande antalet eutyroid men symptomatiska patienter ( 57). Den markanta ökningen av förskrivning av sköldkörtelhormon med minskande TSH-trösklar förstärker detta problem ( 47 ).
För att dokumentera att detta var ett resultat av trender mot lägre doser spårade en oblindad studie välbefinnande enligt olika doser och fann att det högsta välståndet uppnåddes vid supraoptimala doser, vilket resulterade i en undertryckt TSH ( 65 ). En blindad försök reproducerade dock inte detta resultat ( 66). I ett samtal till allmänheten bad ett brittiskt sköldkörtelstiftelsens nyhetsbrev från 1997 att läsarna skulle berätta om den personliga historien om återstående hypotyroid-symtom. Mer än 200 patienter svarade, varav 54 nämnde specifikt att de inte kände sig bra trots normala serummarkörer av sköldkörtelfunktion ( 67 , 68). På grund av denna ökning hos symtomatiska patienter föreslog vissa kliniker titreringsdos med symptom snarare än serum TSH som påminner om perioden före 1970-talet ( 69 ).
En klinisk studie som undersökte symtomen visade att patienter som fick l- tyroxin monoterapi, även med en normal TSH, uppvisade väsentlig nedsättning i psykologiskt välbefinnande jämfört med kontroller av liknande ålder och kön ( 3 ). Eftersom vissa hypoteser om att detta fenomen uppstod först efter adoption av l- tyroxin-monoterapi, bedömde en studie kombinationsbehandling med l- tyroxin och l- triiodotyronin. Anmärkningsvärt visade den senare studien att psykologiska åtgärder förbättras hos patienter som får kombinationsbehandling tills serum-TSH-nivån är normal ( 6 ). I en annan studie som jämför l-tyroxin monoterapi kontra torkad sköldkörtel, där båda grupperna hade en normal TSH, föredrog många patienter desiccerade sköldkörteln och förlorade vikt ( 60 ). Tyvärr är lösningen på detta komplexa problem inte lika enkelt som att återgå till kombinationsbehandling. De mer än ett dussin kliniska prövningarna på ämnet har inte visat sig ha fördel av överlägsenhet och preferens för kombinationsbehandling, som tidigare granskats ( 1 , 3 , 70 ).
Ändra teman i behandlingsriktlinjer
I riktlinjerna för amerikanska sköldkörteln (Association of American Thyroid Association, 1995), rekommenderades inte biologiska och syntetiska sköldkörtelhormonpreparat innehållande T 4 plus T 3 utan att vara oroande för fluktuerade och ofta förhöjda serum T 3- koncentrationer ( 71 ). I samband med den amerikanska föreningen för kliniska endokrinologer under 2012 fortsatte ATA att rekommendera l-tyroxinmonoterapi och noterade att bevis inte stöder användning av syntetisk kombinationsbehandling. Dessutom uppgav de att "uttorkad sköldkörtelhormon inte ska användas för behandling av hypothyroidism" ( 72 ). År 2014 utvecklades ATA-rekommendationerna med erkännandet av att 1) serum T 3nivåer kan inte normaliseras hos alla l- tyroxinbehandlade hypotyroidpatienter och 2) vissa patienter förblir symptomatiska vid behandling med l- tyroxinmonoterapi. Titrering av l- tyroxindos för att uppnå normala TSH-koncentrationer är fortfarande ett första linjärt tillvägagångssätt, men studier med kombinationsbehandling kan övervägas. Vidare inser riktlinjerna att även om överlägsenhetsdata saknas upplever vissa patienter ett kliniskt svar med desiccerade sköldkörtelpreparat eller kombinationsbehandling med l- tyroxin plus l- triiodotyronin ( 1 ). Den europeiska sköldkörteln har liknande rekommendationer ( 2).
Framtiden
l- Thyroxinmonoterapi för atyriska råttor resulterar i ett högt T 4 : T 3- förhållande i doser som är tillräckliga för att normalisera serum TSH-nivåer ( 8 ). Ändå fortsätter hjärn-, lever- och skelettmuskulaturen hos dessa l- tyroxinbehandlade djur att uppvisa markörer av hypothyroidism ( 9 ), förmodligen på grund av oförmågan att l- tyroxinmonoterapi återställer vävnadsnivåerna av T 3 ( 8 ). Detta är förmodligen en direkt följd av lägre serum T 3 nivåer och den relativt höga T 4koncentration i dessa vävnader, vilket inaktiverar typ 2-jodtyronindiodioden (D2). I hypotalamus är förlusten av D2 minimal i närvaro av T 4 , vilket ökar känsligheten för T 4 nivåer och förklarar TSH normalisering, trots relativt lägre nivåer av serum-T 3 . Endast kombinationsterapi med l -thyroxine plus l -triiodothyronine normaliserade alla sköldkörtelhormonberoende åtgärder ( 9 ), inklusive serum och vävnads T 3 nivåer ( 8 ). Huruvida vävnadsspecifika markörer av hypothyroidism återställs med l- tyroxin monoterapi hos människor kvarstår att bestämmas, liksom förmågan hos l-tyroxin plus l- triiodothyronin-kombinationsbehandling för att normalisera serum T 4 : T 3- förhållandet utan biverkningar. Utvecklingen av ett nytt läkemedelsleveranssystem för l- triiodotyronin skulle underlätta dessa studier ( 5 ).
Hos människor är en faktor som är associerad med respons på kombinationsbehandling i en stor klinisk prövning Thr92Ala-polymorfismen i typ 2-deiodinasgenen ( DIO2 ), där subpopulationen av patienter med denna genetiska förändring hade förbättrat välbefinnandet och preferensen för kombinationsbehandling ( 7). Detta har lett till att undersökare undersöker huruvida denna polymorfism skulle kunna ge en defekt i D2-vägen, men normal Thr92AlaD2 enzymkinetik har visats ( 73 ). Först nyligen har Thr92AlaD2-proteinet visat sig ha en längre halveringstid, lokaliseras ectopically i Golgi-apparaten och väsentligt förändrar det genetiska fingeravtrycket i odlade celler och i den mänskliga hjärnans temporala pol utan bevis för minskad sköldkörtelhormonsignalering (74 ). Betydelsen av dessa studier överskrider sköldkörtelfältet - denna polymorfism har nu associerats med en konstellation av sjukdomar, inklusive mental retardation, bipolär sjukdom och låg IQ ( 75 ). Om hypotyroidbärare av Thr92AlaD2 dra nytta av alternativa terapeutiska strategier i replikat studier, kan personlig medicinering baserad på genotyp - ha en roll.
Slutsatser
Utvecklingen av TSH-analyser ledde till en dramatisk minskning av sköldkörtelhormonutbytesdoseringen och förmågan att diagnostisera med visshet mildare former av hypotyroidism. Upptäckt av perifer T- tyroxin monoterapi vid doser för att normalisera serum TSH. Senare erkändes en subpopulation av patienter med återstående symtom på hypothyroidism. Det återstår att bestämmas huruvida detta beror på en trend av skriva ospecifika symptom till minimal tyreoideadysfunktion relativt låg serum T 3 nivåer och / eller hög T 4 : T 4 -till-T 3 omvandlingen gav ett fysiologiskt medel för att motivera l -thyroxine monoterapi. I kombination med oro över konsistens och säkerhet för naturliga sköldkörtelpreparat upplevdes syntetisk l- tyroxin som en mer tillförlitlig behandling. Dessa fynd lagde grunden för den kliniska praxisutvecklingen bort från naturliga sköldkörtelpreparat och mot l 3 -förhållande, eller rollen av Thr92AlaD2 polymorfism, och om kombinationsterapi med l- tyroxin plus l- triiodotyronin kommer att vara fördelaktigt.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar
Om någon känner sig felaktigt behandlad i denna blogg. Lämna meddelande på sidan så kommer felaktigheter att behandlas. Ni andra, lämna gärna förslag på ämnen ni vill veta mer om.