OJ, äntligen hittade jag en studie från 50 talet då inte syntetisk sköldkörtelmedicin fanns. Denna har uppdaterats. Men är intressant om man orkar läsa den.
Stora diagnostiska och terapeutiska framsteg i början av 1900-talet förändrade dramatiskt prognosen för hypotyreos från ett mycket sjukligt tillstånd till ett som framgångsrikt kunde hanteras med säkra, effektiva behandlingar. Dessa framsteg dikterade behandlingstrender som har lett till antagandet av l- tyroxin monoterapi, som administrerats i doser för att normalisera serum sköldkörtelstimuleringshormon (TSH), som den moderna vårdstandarden ( figur ). De flesta patienter klarar sig väl med detta tillvägagångssätt, vilket både normaliserar serum TSH-nivåer och leder till symptomatisk remission ( 1 ).
Händelser som påverkar utvecklingen av behandlingstrender inom hypotyreos
Inledande strategier för sköldkörtelhormonersättning inkluderade sköldkörteltransplantation, men effektiva farmakologiska strategier vann snart fördel. Naturliga sköldkörtelberedningar innehållande T 4 och T 3 , såsom torkad sköldkörtel, sköldkörtelextrakt, eller tyroglobulin, var de initiala farmakologiska medel. Syntetiska medel syntetiserades senare. Tidiga kliniska prövningar visade effekten av syntetiska och naturliga medel, men oro uppstod när det gäller konsistensen av naturliga sköldkörtelberedningar och biverkningar förknippade med T 3- innehållande preparat (naturliga eller syntetiska). Med demonstrationen av perifer T 4 -till-T 3konvertering och tillgängligheten av serum TSH radioimmunoassay i början av 1970-talet, det fanns en stor trend i att förskriva preferenser för l- tyroxin monoterapi. BMR = basisk metabolism; DT = torkad sköldkörtel; IV = intravenöst; RIA = radioim-munoassay; T 3 = trijodtyronin; T 4 = tyroxin; TG = tyroglobulin; TSH = sköldkörtelstimulerande hormon.
Trots dessa framgångar har författare ifrågasatt effekten av l- tyroxin-monoterapi eftersom cirka 10% till 15% av patienterna är missnöjda till följd av återstående symtom på hypotyreos ( 1 , 2 ), inklusive neurokognitiv försämring ( 3 ) och cirka 15%. av patienterna uppnår inte normala nivåer av triiodothyronin (T 3 ) ( 4 ). Studier av flera djurmodeller tyder på att upprätthålla normalt serum T 3 nivåer är en biologisk prioritet ( 5 ). Även om den kliniska betydelsen av relativt låg serum T 3 i människor är inte väl definierade ( 1 ), visar bevis för att upphöja serum T3 genom administrering av både l- tyroxin och l- triiodtyronin har gynnats vissa patienter ( 6 , 7 ). Detta har emellertid inte visats konsekvent över försök ( 1 ). Nya fynd belyser de molekylära mekanismerna som ligger bakom oförmågan hos l- tyroxin monoterapi att universellt normalisera mått på signalering av sköldkörtelhormon ( 8 , 9 ), och nya bevis kan lägga grunden för en roll som personlig medicin ( 10 ). Förstå den historiska grunden för trenden mot l-tyroxin monoterapi tillåter oss att identifiera vetenskapliga och kliniska mål för framtida studier.
Upprätta behovet av sköldkörtelbyte
Fall av myxedem rapporterades i mitten av 1800-talet men var ursprungligen inte förknippade med en brist från sköldkörteln förrän kirurger identifierade händelse av myxedem efter sköldkörteln ( 11 ). Inledande behandlingsstrategier var till stor del otillräckliga och främst symptomriktade, inklusive heta bad och institutionalisering ( 12 ). Den betydande sjukligheten och dödligheten i frånvaro av effektiv behandling var tydlig och således fastställdes behovet av att "ersätta" sköldkörteln genom kirurgisk transplantation eller orala eller intravenösa vägar. Sköldkörteltransplantation hade några tidiga framgångar, men för många patienter återkom symtomen och proceduren måste till och med upprepas ( 13 ). På grund av förbättringens snabbhet och transient ( 12), antogs det att symtomen förbättrades genom absorption av "juice" i givarkörteln ( 14 ).
Studier av de första farmakologiska strategierna inkluderade intravenös eller subkutan ( 12 ) eller oral ( 15) administrering av sköldkörtelekstrakt, utöver "sköldkörtelfodring", konsumtionen av rå eller kokt sköldkörtel ( 16 ), med hållbara framgångar. Orala ersättningsstrategier vann snabbt fördel, även om ”alarmerande symtom” i samband med behandlingen noterades; detaljerna beskrevs dock inte helt ( 17 ). Sköldkörteltransplantation kan en dag återkomma som ett genomförbart behandlingsalternativ med tanke på att funktionell sköldkörtelvävnad kan genereras från stamceller ( 18 ).
Roll av basal metabolisk hastighet och serumproteinbundet jod vid diagnos och behandling
Föreningen mellan hypotyreoidism och energiförbrukning misstänktes kliniskt, och upptäckten av lägre O 2- konsumtion vid myxödem gav ett tidigt diagnostiskt verktyg ( 19 ). Utvecklingen av en anordning för att utvärdera energiförbrukningen genom mätning av basal metabolic rate (BMR) hos människor visade sig vara användbar för inte bara diagnos utan även för titrering av terapi ( 20 ). Skalan kalibrerades så att ett normalt BMR-referensintervall skulle vara cirka 0%, medan athyreotiska individer kunde ha en BMR på cirka −40% ( 21). På grund av brist på specificitet (till exempel låg BMR vid undernäring) användes BMR i samband med det övergripande kliniska intrycket; en låg BMR vid inställning av hög klinisk misstank skulle säkerställa en diagnos och motivera behandling ( 21 , 22 ).
l- Tyroxin var den första syntetiska molekylen som användes för att behandla hypotyreos ( 23 ) och visade sig vara effektiv som monoterapi mot myxödem ( 24 ). Ungefär den tiden framkom serumproteinbundet jod (PBI) som ett diagnostiskt test och en terapeutisk markör; serum PBI-kvantifiering var det enda giltiga sättet att biokemiskt utvärdera status för sköldkörtelhormon ( 25 ). Detta verktyg var begränsat vad gäller behandlingsövervakning eftersom effekten på serum PBI varierade med medel ( 26 ). Till exempel korrigerade l- triiodothyronin BMR utan mycket ökning i serum PBI, l- tyroxin ökade serum PBI ibland till över det normala, och kombination l- tyroxin och l-triiodotyronin och torkad sköldkörtel hade fördelen att normalisera serum PBI ( 27 ). Förutom BMR och serum PBI inkluderade andra surrogat för behandlingsrespons kolesterolnivåer, symtom och djupa senreflexer, men deras brist på känslighet känns alltid igen ( 28 ).
Bevis på överbehandling i tidiga försök
Med tillgängligheten av flera former av byte av sköldkörtelhormon utformades tidiga kliniska prövningar för att bedöma effektivitet och dosekvivalens hos naturlig sköldkörtel (vanligtvis torkad), syntetiskt l-tyroxin och / eller l- triiodtyronin. Dessa utformades inte som överlägsenhetsstudier, deras terapeutiska mål var normaliseringen av serum PBI eller BMR, och doserna var dramatiskt högre än de användes idag. Till exempel, torkad sköldkörtel och intravenös monoterapi med l- tyroxin normaliserade BMR, puls och kroppsvikt i myxedem ( 29 ), l- triiodothyronin monoterapi var också effektiv ( 30 ), och styrken av l-triiodothyronin överskred den avl- tyroxin ( 31 ).
Dessa kliniska studier började också definiera de negativa effektprofiler som är associerade med dessa medel; tyrotoxikos uppträdde ofta. Patienter som behandlades med l- triiodothyronin 3 (100 till 175 mcg / d) normaliserade BMR snabbare än de som fick uttorkad sköldkörtel (120 till 210 mg / d) eller l- tyroxin (200 till 350 mcg / d) men var mer benägna att uppleva angina ( 32 ). Torkad sköldkörtel var också associerad med ogynnsamma symtom i andra studier; muskelstivhet, psykos och angina uppstod alla ( 33 ). I en övergångsstudie av l- triiodothyronin monoterapi (75 till 100 mcg / d), l-tyroxin monoterapi (200 till 300 mcg / d) och torkad sköldkörtel (1,5 till 3 korn / d), alla dessa terapier återställde BMR och serum PBI; med l -triiodothyronine , dock inträffade angina och hjärtsvikt. Dosreduktion korrigerade dessa biverkningar, men författarna drog slutsatsen att l- tyroxin monoterapi eller sköldkörtelekstrakt föredrades ( 34 ). I ett försök med l- tyroxin monoterapi i doser på 200 till 300 mcg / d jämfört med l- tyroxin (80 mcg) plus l- triiodothyronin (20 mcg) dagligen hade patienter som fick kombinationen sådana symtom som hjärtklappning, nervositet, tremor och svett ( 35 ). Några tidiga förespråkare för l-tyroxin monoterapi framkom på grund av mindre frekvent tyrotoxiska effekter ( 24 ), men det är svårt att avgöra om sådana biverkningar var relaterade till det använda medlet eller dess höga dosering. Tyrotoxiska biverkningar var vanligtvis avhjälpbara genom enkel dosreduktion ( 36 ), så uttorkad sköldkörtel förblev det beredda valet ( 37 ).
Stig och fall av naturliga sköldkörtelprodukter
Från början av 1890-talet till mitten av 1970-talet var torkad sköldkörtel den föredragna behandlingsformen för hypotyreos ( bilaga tabell , tillgänglig på www.annals.org ). Denna preferens förstärktes av den unika förmågan hos torkad sköldkörtel att reproducera en normal serum PBI ( 33 ). Övervägande av naturliga sköldkörtelprodukter illustrerades genom att förskriva mönster i USA: 1965 var ungefär fyra av varje 5 recept för sköldkörtelhormon för naturliga sköldkörtelberedningar ( 38 ). Oro över inkonsekvenser i styrkan hos dessa tabletter uppstod ( 26 ) efter upptäckten att vissa innehöll någonstans från dubbel till ingen påvisbar metabolisk aktivitet ( 39)). Hållbarheten för uttorkade tabletter var begränsad, särskilt om tabletterna hölls under fuktiga förhållanden ( 36 ). Det fanns rapporter om patienter som inte svarade på torkad sköldkörtel helt och hållet eftersom deras tabletter inte innehöll något aktivt sköldkörtelhormon. Det var inte förrän 1985 att översynen av US Pharmacopeia standard från jodhalt till T 3 / tyroxin (T 4 ) innehåll resulterade i stabil styrka ( 38 ), men då rykte naturliga sköldkörtelprodukter var fläckas ( 40 ).
Läkare tvekade att använda l- tyroxin monoterapi på grund av oro för att det skulle kunna leda till en relativ T 3- brist, trots växande missnöje med styrkan av naturliga sköldkörtelprodukter ( 39 ) och minskade kostnader för l- tyroxin, så att de två behandlingarna var ungefär likvärdiga ( 36 , 41 ). Seminal upptäckten av perifer T 4 -till-T 3 konvertering i athyreotic individer till stor del undvikes denna oro ( 42 ). Detta lägger grunden för den följd som behandling med l-thyroxine kan ersätta sköldkörtelhormon på ett sådant sätt att prohormone poolen skulle återställas och deiodinases skulle reglera den pool av aktiva T 3 . Inom ett decennium inträffade en större övergång till l- tyroxin-monoterapi som första-linjeterapi ( bilaga tabelloch figur ) ( 38 ).
Effekten av radioimmunoanalysbaserade tester av sköldkörtelfunktion
Utvecklingen av TSH radioimmunoassay ( 43 ) gav den första känsliga och specifika markören för systemisk sköldkörtelhormonstatus ( figur ). Kliniker kan nu titrera terapi för att uppnå en serum-TSH inom det normala intervallet som en specifik markör för ersättningsförmåga ( 44 ). För patienter som en gång behandlades med doser som normaliserade deras symtom, BMR eller serum PBI, avslöjade användningen av serum TSH att sådana doser typiskt var supraterapeutiska ( 45 , 46 ). Underhållsdoser av l- tyroxin sträckte sig från 200 till 500 mcg / d före TSH-analysen och blev sedan vanligtvis närmare 100 till 150 mcg / d ( bilaga tabell). Implementering av TSH-radioimmunoassay gav också ett sätt att diagnostisera mycket mildare, eller till och med subkliniska, fall av hypotyreoidism som kan ha varit odiagnostiserade med tidigare, mindre känsliga, diagnostiska metoder ( 47 ).
Radioimmunoanalyser för mätning av serum T 3 ( 48 ) och T 4 ( 49 ) var snart utvecklas, och det observerades att l -thyroxine monoterapi kunde normalisera båda T 4 och T 3 nivåer på bekostnad av en hög-T 4 : T 3 -förhållande . I kontrast, l -triiodothyronine, torkad sköldkörtel, tyroglobulin och l -thyroxine / l -triiodothyronine kombination alla typiskt resulterat i låga eller låga normala serum T 4 värden med vanligtvis förhöjda serum T 3 nivåer, och därmed ett lågt T 4 : T 3förhållande ( 28 ). Uttorkad sköldkörtel resulterade i en T 3 topp omkring 2 till 5 timmar efter administreringen som motsvarade thyrotoxic symptom hos vissa patienter ( 50 ). Att en enda daglig dos av l -thyroxine resulterade i stabila blodnivåer av T 4 och T 3 under hela dagen ( 48 ) förstods resultera från en stadig hastighet av omvandling av T 4 till T 3 ( 51 ).
l- Tyroxin monoterapi, den nya och fysiologiskt kunniga metoden för behandling av hypotyreos, i kontrast till det traditionella tillvägagångssättet för naturliga sköldkörtelpreparat som skadades av potentiella problem. På mindre än ett decennium skedde en stor förändring i behandlingen av hypotyreoidism så att normalisering av TSH med l- tyroxin monoterapi blev den nya vårdstandarden ( bilaga tabell ) ( 52 ). Många kliniker förespråkade för att detta skulle vara förstainterapi och för att patienter som tidigare behandlats med uttorkad sköldkörtel skulle övergå till l- tyroxin monoterapi ( 50 ).
l- Tyroxin monoterapi misslyckas med att återställa alla markörer för hypotyreos
Kliniker noterade flera skillnader i förmågan hos l- tyroxin monoterapi att normalisera markörer för hypotyreos i doser som normaliserade serum TSH ( 45 ). Till exempel, hos många l- tyroxinbehandlade patienter med en normal serum-TSH, förblev BMR ungefär 10% mindre än hos normala kontroller även efter 3 månaders terapi ( 53 ). Samtidigt kan doser av l- tyroxin som normaliserar BMR undertrycka serum TSH och orsaka iatrogen tyrotoxikos ( 28 , 45 , 46 ). Den kliniska betydelsen av detta förstås inte helt eftersom många patienter förekom kliniskt euthyreoid med en BMR mellan −20% och −10% ( 36, 37 ).
Hypotyreoidism är en sekundär orsak till dyslipidemi, vilket vanligtvis uppvisar en förhöjning av lågdensitet lipoprotein och totala kolesterolnivåer. Det är uppenbart att behandling som resulterar i normalisering av TSH-serum är förknippad med minskning av totala kolesterolnivåer ( 54 ), men huruvida totalt kolesterol är fullständigt normaliserat med l- tyroxin monoterapi är mindre väl definierat. En analys av 18 studier om effekten av byte av sköldkörtelhormon på totala kolesterolnivåerna vid öppen hypotyreos visade en minskning av den totala kolesterolnivån i alla 18 studier; i 14 av de 18 studierna förblev emellertid den totala kolesterolnivån efter behandlingen över det normala intervallet (> 200 mg / dL [> 5,18 mmol / L]) ( 55). Dessa fynd tyder på att lipidåtgärder inte återställs fullt ut trots normalisering av serum TSH ( 56 ). Huruvida graden av dyslipidemi som återstår hos l- tyroxinbehandlade patienter med en normal TSH är kliniskt signifikant är okänt, med tanke på att fördelen med sköldkörtelhormonersättning vid subklinisk hypotyreoidism i sig är kontroversiell ( 57 , 58 ).
Även om relativt låg serum T 3 nivåer skulle kunna bidra till dessa kvarvarande manifestationer, desto högre serum T 4 : T 3 bör förhållandet också beaktas. Detta har väletablerad för 4 decennier ( 28 , 50 , 59 ), men först nyligen har man insett som en relevant åtgärd med tanke på att högre serum T 4 nivåer kommer att försämra systemiska T 3 -produktion via nedreglering av en deiodinase vägen ( 9 ) . Således har viss tonvikt nyligen riktats mot att fastställa den kliniska betydelsen av detta förhållande ( 1 , 5 ).
De normala värdena för serumet T 4 : T 3 -förhållande sällan diskuterats i litteraturen, eftersom mätning av serum T 3 nivåer är inte en rekommenderad utfall hypotyreoidism ( 1 ). I en omfattande studie på cirka 3800 friska individer ( 4 ), serum gratis T 4 : gratis T 3 förhållandet var cirka 3, i motsats till ett förhållande av 4 i mer än 1800 patienter som hade genomgått tyreoidektomi och erhöll l -thyroxine monoterapi . Den motsvarande serumfritt T 4 : fri T 3 -förhållandet hos patienter fortsätter att ta emot torkad sköldkörtel är inte väldefinierad, men serum totala T- 4 : T3- förhållandet är känt för att vara lågt ( 28 , 50 ). I en studie var serum totalt T 4 : total T 3 cirka 40 hos patienter som fick torkad sköldkörtel och cirka 100 hos dem som tog l- tyroxin monoterapi ( 60 ). Naturligtvis påverkas detta av tidpunkten för bloduppsamling i förhållande till tidpunkten för administrering av l- triiodothyronine, vilket inte vanligtvis rapporteras. Andra viktiga faktorer är den välkända dålig reproducerbarhet av serumet totala T- 3 -analys ( 61 ) och de interferenser med direkt mätning av fritt T 3 ( 5 ).
Således varken torkad sköldkörtel nor l -thyroxine monoterapi återskapar en biokemisk tillstånd av euthyroidism såsom definieras av serumet T 4 : T 3 -förhållande. l -Thyroxine och l -triiodothyronine kombinationsterapi teoretiskt skulle kunna titreras för att återställa denna åtgärd, men en sådan metod skulle vara utmanande på grund av den frekventa doseringsschema som krävs för att uppnå en stabil serum T 3 nivåer ( 5 ). Ny teknik behövs för att möjliggöra en stadig leverans av l- tyroxin; först då skulle högkvalitativa kliniska studier bäst undersöka användbarheten av serum T 4 : T 3 som ett resultatmått vid hypotyreos.
"Euthyroid" men ändå symptomatisk patient
Det nämns lite om patienter som inte svarade symptomatiskt på behandlingen trots att de hade normaliserat sina andra uppmätta variabler, såsom BMR eller serum PBI, i de tidiga kliniska studierna under 1940- till 1960-talet. Efter 1970-talet ( 38 , 52 ) erkändes en ny kategori av hypotyreospatient: patienten som fick terapi för sköldkörtelhormon, hade normal serum TSH och uppvisade kvarstående symtom på hypotyreos. Ursprungligen avvisades sådana symtom till stor del som inte relaterade till sköldkörtelns tillstånd ( 62). Faktum är att hypotyreos är utbredd och symtom överlappar dem med andra vanliga tillstånd, inklusive klimakteriet, depression och kroniskt trötthetssyndrom. På liknande sätt hade sköldkörtelhormon administrerats för icke-sköldkörtelstörningar, inklusive fetma och psykiatrisk sjukdom, i årtionden. Därför var det svårt att bedöma om patienter med kvarstående symtom hade feldiagnostiserats. Restsymptom tillskrivades till och med nonadherence ( 63 ).
Även om genomförandet av känsliga TSH-analyser resulterade i dosreduktion, också fueled det upptäckten av subkliniska tillstånd hypotyreos (dvs serum TSH <10 mlU / L och normalt serumfritt T 4 ); detta tillstånd är 20 gånger vanligare än öppen hypotyreos ( 64 ). Därför screenas ofta många patienter med vaga symtom, såsom deprimerad humör och trötthet och har subklinisk hypotyreos. I många fall leder detta konstaterande till slutsatsen att den subkliniska hypotyreos är orsaken till de ospecifika symtomen och att sköldkörtelhormonbehandling initieras. Patienterna i vilka orsak-effektförhållandet var felaktiga bidrar till det ökande antalet euthyreoidea men symtomatiska patienter ( 57). Den markanta ökningen av förskrivning av sköldkörtelhormon med minskande TSH-trösklar förstärker detta problem ( 47 ).
För att dokumentera att detta var ett resultat av trender mot lägre doser spårade en oblindad studie välbefinnande enligt olika doser och fann att det högsta välbefinnandet uppnåddes vid supraoptimala doser, vilket resulterade i en undertryckt TSH ( 65 ). En förblindad rättegång reproducerade dock inte detta konstaterande ( 66 ). I ett samtal till allmänheten bad ett nyhetsbrev från British Thyroid Foundation 1997 läsarna om att berätta om personlig historia om kvarvarande hypotyreosymptom. Mer än 200 patienter svarade, varav 54 specifikt nämnde att de inte mår bra trots normala serummarkörer för sköldkörtelfunktion ( 67 , 68). På grund av denna kraftiga ökning hos symtomatiska patienter förespråkade en del kliniker att titrera dosen genom symtom snarare än serum TSH, vilket påminde om perioden före 1970-talet ( 69 ).
En klinisk prövning som undersökte symtom visade att patienter som fick l- tyroxin monoterapi, även med en normal TSH, visade betydande försämring av psykologiskt välbefinnande jämfört med kontroller av liknande ålder och kön ( 3 ). Eftersom vissa antagde att detta fenomen först inträffade efter antagande av l-tyroxin-monoterapi, bedömde en studie kombinationsterapi med l- tyroxin och l- triiodothyronin. Det anmärkningsvärt visade att den senare studien visade att psykologiska åtgärder förbättras hos patienter som fick kombinationsterapi tills serum-TSH-nivån är normal ( 6 ). I en annan studie jämför l-tyroxin monoterapi kontra torkad sköldkörtel, där båda grupperna hade en normal TSH, många patienter föredrog torkad sköldkörtel och tappade vikt ( 60 ). Tyvärr är lösningen på detta komplexa problem inte så enkelt som att återgå till kombinationsterapi; de mer än ett dussin kliniska studierna på ämnet har inte visat nytta av överlägsenhet och preferens för kombinationsterapi, som tidigare granskats ( 1 , 3 , 70 ).
Ändra teman i riktlinjerna för behandling
I 1995 American Thyroid Association (ATA) riktlinjer, biologiskt och syntetiskt sköldkörtelhormonberedningar innehållande T 4 plus T 3 var inte rekommenderas av hänsyn till fluktuerande och ofta förhöjda serum T 3 koncentrationer ( 71 ). I samband med American Association of Clinical Endokrinologer 2012 fortsatte ATA att rekommendera l- tyroxin monoterapi och noterade att bevis inte stöder användning av syntetiska kombinationsterapier; dessutom uppgav de att ”torkat sköldkörtelhormon inte bör användas för behandling av hypotyreos” ( 72 ). 2014 utvecklades ATA-rekommendationerna med erkännandet av att 1) serum T 3nivåerna kanske inte normaliseras hos alla l-tyroxinbehandlade hypotyreospatienter och 2) vissa patienter förblir symtomatiska medan de får l- tyroxin monoterapi. Titrering av l- tyroxindosen för att uppnå normala TSH-koncentrationer är fortfarande en första linje, men studier med kombinationsterapi kan övervägas. Dessutom erkänner riktlinjerna att även om överlägsen data saknas, upplever vissa patienter ett kliniskt svar med uttorkade sköldkörtelberedningar eller kombinationsterapi med l- tyroxin plus l- triiodtyronin ( 1 ). European Thyroid Association har liknande rekommendationer ( 2 ).
Framtiden
l -Thyroxine monoterapi för athyreotic råttor resulterar i en hög-T 4 : T 3 -kvoten vid doser som är tillräckliga för att normalisera serum TSH-nivåer ( 8 ). Ändå fortsätter hjärn-, levern- och skelettmuskelvävnaderna hos dessa l- tyroxinbehandlade djur att visa markörer för hypotyreos ( 9 ), troligen på grund av oförmågan hos l- tyroxin monoterapi att återställa vävnadsnivåer av T 3 ( 8 ). Detta är förmodligen en direkt följd av lägre serum T 3 nivåer och den relativt höga T 4koncentration i dessa vävnader, vilket inaktiverar typ 2-jodtyronin-deiodinas (D2). I hypotalamus, är förlust av D2 minimal i närvaro av T 4 , vilket ökar känsligheten för T 4 nivåer och förklarar TSH normalisering, trots relativt lägre nivåer av serum-T 3 . Endast kombinationsterapi med l -thyroxine plus l -triiodothyronine normaliserade alla sköldkörtelhormonberoende åtgärder ( 9 ), inklusive serum och vävnads T 3 nivåer ( 8 ). Huruvida vävnadsspecifika markörer för hypotyreoidism återställs med l- tyroxin monoterapi hos människor återstår att fastställa, liksom förmågan hos l-thyroxine plus l -triiodothyronine kombinationsterapi för att normalisera serum T 4 : T 3 förhållande utan biverkningar. Utvecklingen av ett nytt läkemedelsleveranssystem för l- triiodtyronin skulle underlätta dessa studier ( 5 ).
Hos människor är en faktor förknippad med svar på kombinationsterapi i en stor klinisk prövning Thr92Ala-polymorfism i typ 2 deiodinasgen ( DIO2 ), varvid underpopulationen av patienter med denna genetiska förändring hade förbättrat välbefinnande och preferens för kombinationsterapi ( 7 ). Detta har fått undersökare att överväga om denna polymorfism kan ge en defekt i D2-vägen, men normal Thr92AlaD2-enzymkinetik har visats ( 73 ). Först nyligen har Thr92AlaD2-proteinet visat sig ha en längre halveringstid, lokaliserat ektopiskt i Golgi-apparaten och signifikant förändrar det genetiska fingeravtrycket i odlade celler och i den temporala polen i den mänskliga hjärnan utan bevis för minskad signalering av sköldkörtelhormon (74 ). Betydelsen av dessa studier överskrider sköldkörtelfältet - denna polymorfism har nu förknippats med en konstellation av sjukdomar, inklusive mental retardering, bipolär störning och låg IQ ( 75 ). Om hypotyreosbärare av Thr92AlaD2 drar nytta av alternativa terapeutiska strategier i replikatstudier, kan personaliserad medicin - baserad på genotyp - ha en roll.
Slutsatser
Utvecklingen av TSH-analyser ledde till en dramatisk minskning av dosen för sköldkörtelhormonersättning och förmågan att med säkerhet diagnostisera mildare former av hypotyreos. Upptäckten av perifer T 4 -till-T 3 omvandlingen gav ett fysiologiskt medel för att motivera l -thyroxine monoterapi. I kombination med oro över konsistens och säkerhet för naturliga sköldkörtelberedningar uppfattades syntetiskt l- tyroxin som en mer pålitlig terapi. Dessa fynd lägger grunden för den kliniska praxistrenden bort från naturliga sköldkörtelberedningar och mot l-tyroxin monoterapi vid doser för att normalisera serum TSH. Senare erkändes en subpopulation av patienter med kvarvarande symtom på hypotyreos. Det återstår att bestämmas huruvida detta beror på en trend av skriva ospecifika symptom till minimal tyreoideadysfunktion relativt låg serum T 3 nivåer och / eller hög T 4 : T 3 -förhållande, eller rollen av Thr92AlaD2 polymorfism, och om kombinationsterapi med l- tyroxin plus l- triiodtyronin kommer att vara fördelaktigt.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar
Om någon känner sig felaktigt behandlad i denna blogg. Lämna meddelande på sidan så kommer felaktigheter att behandlas. Ni andra, lämna gärna förslag på ämnen ni vill veta mer om.