TUMÖR PÅ BINJURE

BINJURECANCER

BAKGRUND
 

Binjurebarkscancer är en relativt ovanlig och högmalign tumör som utgår från celler i binjurebarken. Den är snabbt progredierande och diagnostiseras ofta i avancerat stadium. Binjurebarkscancer utgör 0,2 % av dödligheten bland cancersjukdomar.

Den uppskattade årliga incidensen är 0,5-2 fall per miljon invånare, och i Sverige diagnostiseras cirka 16 nya fall varje år. kvinnor drabbas i högre utsträckning än män (1,5:1). Medianålder vid insjuknande är 30-50 år, men sjukdomen förekommer även hos barn.

Binjurebarkscancer tillhör gruppen hormonproducerande tumörer och karakteriseras av överproduktion av steroidhormoner. 25 % av binjureincidentalomen med en storlek på > 6 cm är binjurebarkscancer.

ETIOLOGI

Den bakomliggande orsaken till binjurebarkstumörutveckling är okänd. De senaste molekylärgenetiska studierna har påvisat att kromosomrubbningar möjligen kan bidra i tumörgenesen.

KLASSIFIKATION

Binjurebarkscancer indelas efter kliniska symtom i "functioning" (funktionella) och "non-functioning" (icke-funktionella) tumörer:


Funktionella tumörer

• Leder till ökad utsöndring av steroidhormoner; glukokortikoider, mineralkortikoider, androgener; samt mer sällan steroidprekursorer, t ex progesteron, 11-deoxykortikosteron och 11-deoxykortisol. Följden blir kliniska bilder som kan simulera andra tillstånd, såsom Cushings eller viriliserande syndrom.
   
• Funktionella tumörer är vanligare hos kvinnor än hos män.
   
• Drygt 50 procent av binjurebarkscancrarna utgörs av funktionella tumörer.

Icke-funktionella tumörer

• Föranleder inga hormonella symtom.
   
• Äldre patienter och båda könen drabbas i samma utsträckning.

SYMTOM och KLINISKA FYND

Funktionella tumörer

Cushings syndrom(överproduktion av kortisol) föreligger hos 30-40 % av patienterna:

• Centripetal fetma
• Muskelsvaghet, muskelatrofi
• Hudatrofi, striae, blåmärken
• Svår akne
• Hypertoni
• Glukosintolerans
• Dysmenorré/amenorré hos kvinnor
• Osteoporos
• Sömnbrist, kognitiv störning
• Hypokalemisk alkalos och perifera ödem ses vid sprid sjukdom

Viriliserande syndromhos kvinnor (överproduktion av androgen och dess metaboliter) ses hos 10-15 %:

• Akne
• Oligo-/amenorré
• Abnormt ökad ansikts- och kroppsbehåring
• Hirsutism (ökad kroppsbehåring av manlig typ hos kvinnor)
• Mörk röst

Feminiserande syndrom hos män (överproduktion av östrogen) föreligger hos 3-5 %:

• Gynekomasti

Conns syndrom(överproduktion av mineralkortikoiden aldosteron) ses hos ≤ 1 %:

• Hypertoni
• Hypokalemi (orsakar ofta muskelkramp och svaghet)
• Metabol alkalos

Blandsyndrom förekommer ofta, t ex Cushings syndrom/viriliserande syndrom ses hos 12-18 % av patienterna.


Icke-funktionella tumörer

• Ofta asymtomatiskt binjureincidentalom vid CT/MRT
   
• Viktminskning, trötthet, lätt illamående eller andra cancersymtom
   
• Palpabel tumör i buken
   
• Ihållande buksmärtor i övre buk, flank- eller ryggsmärtor
   
• Känsla av uppkördhet/tyngdkänsla i buken
   
• Sällan tecken på binjurebarksinsufficiens

UTREDNING
 

Blodprover tas och DT buk-thorax utförs. Vid misstanke om binjuretumör tas kompletterande hormonprover och remittering till en universitetsklinik för bedömning på MDK (multidisciplinär konferens). Det är viktigt att identifiera kortisolproducerande tumörer inför eventuell kirurgi.

Man bör inte ta biopsi från en binjuretumör p g a risken för spillning av cancerceller från en eventuell binjurebarkscancer, vilket omöjliggör en radikal kirurgi.

Om kurativt syftande behandling bedöms vara aktuell utförs en 11C-Metomidat-PET. Vid misstanke om metastasförändringar tas biopsi och görs kompletterande bilddiagnostik.

MDK tar beslut om behandlingsrekommendation och tumören klassificeras enligt senaste TNM-klassifikation. Alla nydiagnostiserade binjurebarkscancrar bör skötas på en universitetsklinik.

Specifik provtagning

Bestämning av olika steroidhormoner och dess metaboliter i urin och plasma/serum utförs för att detektera överskott av hormoner som frisätts från tumören. Stigande hormonnivåer efter behandling indikerar återfall.

• Överproduktion av glukokortikoider:
  • S-kortisol
  • 24 timmars U-kortisol
  • S-ACTH vid misstanke om Cushings syndrom/ektopiskt ACTH-syndrom, samt vid uppföljning av mitotanbehandling
• Könssteroider och steroidprekursorer:
  • S-DHEA-S
  • S-17-hydroxyprogesteron
  • S-androstenedion
  • S-testosteron
  • S-östradiol (bara hos män och postmenopausala kvinnor)
  • 24 timmars u-steroidprofil
  • S-SHBG, S-LH, S-FSH och S-prolaktin vid tecken på hirsutism och gynekomasti
• Överproduktion av mineralkortikoider:
  • S-kalium
  • P-aldosteron
  • P-renin (vid högt blodtryck och/eller hypokalemi)
• Fritt P-metoxykatekolaminer, 24 timmars U-katekolaminer och P-kromogranin A kontrolleras för att utesluta eventuellt feokromocytom

Specifika undersökningar

När ett binjureincidentalom upptäcks måste alltid binjurecancer uteslutas. En binjurebarkscancer visualiseras som en ensidig, oregelbunden, stor tumörförändring i binjuren. Olika undersökningstekniker används för att identifiera, karakterisera och utvärdera utbredningen av tumörförändringen.

• Datortomografi av thorax och buk (eller MRT) är förstahandsmetod för diagnos och tumörutbredning. Används även vid uppföljning, terapiutvärdering och vid uppföljning av tidigare upptäckt incidentalom.
   
• Ultraljudsledd biopsitas för utvärdering av känd spridd annan malign sjukdom för att utesluta metastaser. Man bör inte biopsera en binjuretumör p g a risken för tumörspill av en eventuell binjurebarkscancer, vilket kan omöjliggöra kurativ kirurgi.
   
• 11C-metomidat-PETanvänds för lokalisering av binjurebarkscancer, differentiera binjurebarkstumör från binjuremärgstumör, utvärdera tumörutbredning, samt utesluta kvarvarande tumörvävnad postoperativt. 11C-metomidat är ett binjurebarksspecifikt radioaktivt ämne.
   
• Histopatologi: provtagning från tumörvävnad för histopatologisk diagnos (operationsmaterial, biopsi från misstänkt metastas) används för att skilja benign/malign tumör, primär tumör/sekundär metastas, samt stadiebestämning.
   
• Immunohistokemi: Weiss kriterier används mest för att diagnostisera binjurebarkscancer. >3 Weiss poäng talar för malignitet. Celldelningsindex (Ki-67) utförs för att tillgripa skillnaden mellan låg- och högproliferativ binjurebarkscancer, Ki-67 > 3 % stödjer diagnosen binjurebarkscancer. Binjurebarkscancer är positiv för D11, inhibin, calretinin och melan-A, samt har överuttryck av IGF-II. Binjuremärgstumörer är synaptofysin- och kromogranin A-positiva (neuroendokrin tumörmarkör).

STADIEINDELNING
 

Den totala överlevnaden beror oftast på stadium vid diagnosen. Den rapporterade 5-års överlevnaden enligt ENSAT (European Network for the Study of Aderenal Tumors) stadieindelning är 82 % för stadium I, 61 % för stadium II, 50 % för stadium III och 13 % för stadium IV.

Stadium	Tumörutbredning	TNM
I	Tumör ≤5 cm utan lokal invasion, lymfkörtel- eller distala metastaser	T1N0M0
II	Tumör >5 cm utan lokal invasion, lymfkörtel- eller distala metastaser	T2N0M0
III	Tumör med lokal invasion eller lymfkörtelmetastaser	T1-4N1M0 T3-4N0M0
IV	Tumör med lokal invasion och lymfkörtel- eller distala metastaser	T1-4N0,1M1

Fjärrmetastaser förekommer oftast i lever, lungor, lymfkörtlar och skelett.

BEHANDLING

Kirurgi

Operativt avlägsnande av binjure och alla eventuella lokala lymfkörtelmetastaser utgör primär behandling. Kan vara kurativt vid stadium I-III.

Patienter med kortisolproducerande tumör behöver ha steroidsubstitution för att förhindra postoperativ binjureinsufficiens. Kirurgi bör utföras vid en specialiserad universitetsklinik för att undvika tumörspillning och inkomplett resektion.

Resektion av närliggande organ bör övervägas i stadium II och III på grund av direkt tumörinvasion av dessa strukturer. "Debulking"-kirurgi utförs för att minska tumörbörda och mängden hormonutsöndrande vävnad vid avancerade tumörer.

Vid inoperabel lokal avancerad eller metastaserad binjurebarkscancer bör kirurgi övervägas när en radikal operation bedöms vara möjlig efter neoadjuvant kemoterapi.

Kirurgisk åtgärd kan vara effektivt vid lokalrecidiv och/eller med en liten tumörbörda.

Patienter med överproduktion av glukokortikoider skall ha steroidsubstitution (hydrokortison t ex 150 mg per dag) både peroperativt och postoperativt (se punkt 2 nedan). Postoperativ vård för hormonproducerande tumörsjukdom är nödvändig för att säkerställa adekvat glukokortikoidsubstitution.

Binjureincidentalom som är > 3 cm eller ger upphov till endokrina symtom bör opereras bort på grund av potentiell cancerrisk.

Systemisk behandling

De flesta patienter presenteras med metastaserande eller icke-operabla sjukdomar, dessutom, trots initialt kurativt syftande kirurgi, utvecklar 70-80 % av patienterna recidiv eller progredierande sjukdom och kräver systemisk behandling.

1. Adjuvant behandling

Det är vanligt med recidiv efter radikal operation av binjurebarkscancer och metastasering sker snabbt inom två år efter diagnos. Adjuvant behandling används därför i syfte att minska risken för återfall, samt förlänga den recidivfria överlevnadstiden. Adjuvant behandling bör påbörjas inom 3 månader efter operation och ges i två år eller tills tecken på recidiv föreligger.

Adjuvant mitotan

Mitotan (Lysodren, även känt som o,p’DDD) används som primär terapi och adjuvant behandling efter radikal operation. Det pågår en randomiserad internationell prospektiv studie för att säkerställa effektivitet av adjuvant mitotan (ADIUVO-trial).

Mitotan är det enda hittills kända läkemedel med adrenolytisk verkan som leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin framför allt vid Cushings syndrom. Läkemedlet används även vid recidiverad sjukdom och kan övervägas vid icke-operabel binjurebarkscancer, då ofta i kombination med andra cytostatikaregimer.

Den rekommenderade startdosen för vuxna är 1,5 g per dag (T Lysodren 500 mg, fördelat på två eller tre doser, tas i samband med måltid). Dosen bör ökas till 3 g inom några dagar och titreras successivt (t ex med 1 g/två veckors intervall) till 4-5 g per dag eller upp till en serumnivå på 14-20 mg/liter. Detta kontrolleras genom serum mitotankoncentration. Maximal tolererad dos (MTD) av mitotan är individuellt (varierar mellan 2 och 12 g/dag). Det tar flera veckor att nå den terapeutiska måldosen då mitotan ackumuleras i fettvävnaden och halveringstid av mitotan i plasma varierar mellan 18 och 159 dagar.


Toxicitet:

Biverkningsfrekvensen av mitotan synes vara dosberoende. Plasmanivåer som är högre än 20 mg/liter kan associeras med allvarliga toxiska biverkningar:

• Trötthet
• Gastrointestinala biverkningar (anorexi, diarré, illamående, kräkningar)
• Påverkan på centrala nervsystemet (apati, dåsighet, neuropati och yrsel)
• Hudutslag, gynekomasti
• Förhöjda leverprover, hyperkolesterolemi, hypotyreos

Binjurebarksinsufficiens:

Samtidigt med mitotans insättning bör hydrokortisonbehandling påbörjas. Detta då mitotan även slår ut den friska binjuren. Det finns studier på att mitotan även ökar metabolismen av kortison varför patienterna oftast skall ha T. Hydrokortison 40–50-75 mg dagligen. Dosen anpassas gradvis och individuellt; höjes vid tecken till kortisonsvikt, feber eller magsjuka enligt gällande regler. Dosjustering vid behov i samband med förändring av mitotandosen. Vid gastrointestinala biverkningar ges tillägg av symtomatisk terapi (se punkt 4 nedan) samt eventuell högre hydrokortisondos.

Vid utsättande av mitotan måste kortisonet kvarstå om än långsamt trappas ned. Detta då mitotans långa halveringstid gör att mitotan kan uppmätas i blodet flera månader efter utsättandet. Oftast måste patienten kvarstå på substitutionsdos (20-30 mg) av kortison livet ut.

Vissa patienter kan även behöva mineralkortikoidsubstitution beroende på blodtryck samt kalium-och reninnivå.

Behandlingsöversikt: Glukokortikoider, farmakologisk behandling ("kortisonbehandling") - vuxna 

Uppföljning av mitotanbehandling:

• Mitotannivå i serum bör kontrolleras ofta för att fastställa optimal dos. Täta kontroller av serum-mitotan rekommenderas, initialt var 2-4:e vecka.
   
• När man uppnått terapeutiskt intervall tas prov var 4-12:e vecka eller vid toxiska symtom. Observera att dosen ofta behöver sänkas efter några månaders behandling.
   
• Mitotandosen bör justeras vid biverkningar. Behandlingen kan utsättas temporärt vid svåra biverkningar, därefter återinsättas med lägre dos.
   
• Nivåer av S-mitotan bör utvärderas efter varje dosjustering och med täta intervall (t ex varannan vecka), tills den optimala underhålldosen har nåtts, Kontroll bör vara mer frekvent (t ex varje vecka) när en hög startdos har använts.
   
• Patienterna följs kliniskt avseende biverkningar, lever och njurprover regelbundet och mitotandos justeras vid behov. Illamående kan behandlas med metoklopramid(Pimperan) eller serotonin (5-HT3)-antagonist (Ondansetron). Avbryt mitotanbehandling om leverenzymerna stiger 3 gånger över referensgränsen och vid tecken till grad 3-4 CNS-biverkningar.
   
• Elektrolyter, kreatinin, ACTH och 24h U-kortisol kontrolleras regelbundet för att undvika binjureinsufficiens och hyperkalemi. Tyreoideafunktion, S-testosteron och lipider följs och korrigeras vid behov.

Kemoterapi

Vid aggressiv sjukdom (Ki-67 > 30 % eller tumörtromb i vena cava) är mitotan inte tillräckligt som adjuvant behandling och4 kan övervägas i kombination med andra cytostatikaregimer. Kombinationen Streptozotocin (licenspreparat) + mitotan har används i adjuvant syfte och visats förlänga det recidivfria intervallet och överlevnaden. Kontrollerade studier saknas dock.


2. Behandling vid recidiv eller metastaserande sjukdom

Kemoterapi

Vid snabb progredierande och metastaserande sjukdom eller sjukdomsprogress under mitotanbehandling är kemoterapi indicerad.

Kombination kemoterapi plus mitotan

Få studier avseende effektiviteten av systemiska antitumörbehandlingar (mitotan- och cellgiftsbehandling) vid avancerad binjurebarkscancer har gjorts. De två mest lovande regimer är hittills streptozotocin + mitotan (Sz-M) och kombinationen etoposid + doxorubicin + cisplatin + mitotan(EDP-M).

Hittills är FIRM-ACT-studien den enda publicerade randomiserade internationella studie vid lokalt avancerad eller metastaserande binjurebarkscancer. Studien har jämfört dessa två regimer: Sz-M och EDP-M som första linjens behandling.

Vid dokumenterad tumörprogress eller vid oacceptabel toxicitet (svåra biverkningar) övervägs terapibyte till den alternativa kombinationen som andra linjens behandling.

Kombinationen streptozotocin + mitotan (Sz-M)

Streptozotocin (licenspreparat: Streptozocin, STZ, Zanosar) ges intravenöst var 3:e vecka enligt schema (dag 1-5: induktionskur 1 g/dag, därefter 2 g var 3:e vecka). Peroralt mitotan ges dagligen med lägre startdos, 1 g/dag, och titreras därefter upp till en serumnivå på 14-20 mg/liter eller maximalt tolererad dos.

Vanliga biverkningar av streptozotocin:
 

• Gastrointestinala (illamående och kräkningar)
   
• Njurpåverkan och övergående förhöjda leverprover kan förekomma vid förlängd behandling samt vid högre doser.

Kombinationen etoposid + doxorubicin + cisplatin (EDP) + mitotan (EDP-M)

Etoposid + doxorubicin + cisplatin ges intravenöst var 4:e vecka enligt schema (dag 1: doxorubicin 40 mg/m², dag 2: etoposid 100 mg/m², dag 3-4: etoposid 100 mg/m² + cisplatin 40 mg/m²), mitotan ges peroralt dagligen.

Vanliga biverkningar av cytostatika:

• Generellt: anemi, nedsatt aptit, illamående, kräkningar, diarréer, blödningsrisk, reversibel benmärgspåverkan, infektionskänslighet och alopeci.
   
• Etoposid: leverpåverkan, hudutslag, hypersensitivitet
   
• Doxorubicin: hjärtsvikt
   
• Cisplatin: njurtoxicitet, nedsatt hörsel, perifer neuropati

Resultat från denna studie har visat att kombinationen EDP-M har en signifikant förbättrad tumörrespons och progressionsfri överlevnad jämfört med kombinationen Sz-M som första linjens behandling, däremot ses ingen skillnad i toxicitet eller i totala överlevnaden. En förklaring till detta är crossover av studiedesign eftersom EDP-M även var bättre som andra linjens behandling. Bättre behandlingsalternativ behövs dock vid avancerad sjukdom.


Övriga kemoterapier

Tredje linjens behandling mot lokalt avancerad eller metastaserande tumör inkluderar gemcitabin (Gemzar) + capecitabin, paklitaxel (Paclitaxel), docetaxel (Taxotere) + gemcitabin(Gemzar) och vinorelbin(Navelbine). Övriga cytostatika, exempelvis vinkristin(Oncovin), cyklofosfamid(Sendoxan) och 5-FU (Fluorouracil) kan prövas.


Målriktad terapi

Nya molekylärt inriktade terapier, såsom tyrosinkinashämmaret ex sunitinib (Sutent), erlotinib (Tarceva), cixutumumab (IGF-1R monoklonala antikroppar) + temsirolimus(Torisel), erlotinib(Tarceva) + gemcitabin, sorafenib(Nexavar), 131-jod-metomidat eller en vaskulär tillväxthämmare skulle kunna vara nya terapeutiska alternativ som dock fortfarande är på experimentstadiet.

Val av behandlingsalternativ bör alltid diskuteras i en multidisciplinerad konferens.

Symtomatisk behandling

Hämning av effekterna som binjurebarksproducerade steroider har kan vara värdefullt för att minska symtomen av en funktionell och metastaserande eller icke-operabel tumör. Steroidsynteshämmare ketokonazol, aminoglutetimid (licenspreparat), etomidat (licenspreparat) och/eller mitotan kan användas. Blodtryckssänkande (spironolakton, amilorid, amlodipin, metoprolol m m) används vid hyperaldosteronism. Kaliumsupplement i både infusion och tablettform (Kaleorid) kan krävas vid svår hypokalemi. Antidiabetika används vid hyperglykemi. Denosumab kan övervägas som förebyggande skelettskador vid skelettmetastaser.

Ketokonazol bör sättas ut minst 24 timmar innan kemoterapi då det ökar risken för toxicitet av cytotoxiska medel. Kan återinsättas 24 timmar efter avslutad kur.

Strålbehandling

Strålbehandling kan vara effektivt i palliativt syfte för att avlasta hormonproducerande vävnad, smärta eller hotande organskador orsakade av tumören samt mot ev skelettmetastaser.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Binjurebarksadenom
• Binjuremärgstumör (Feokromocytom)
• Njurcancer
• Cushings sjukdom
• Ektopiskt ACTH-syndrom
• Bartters syndrom
• Tyreoideasjukdomar
• PCO-syndrom
• Hypofystumörer (prolaktinom)
• Gynekomasti
• Sekundär hypertoni
• Sekundär metastas

UPPFÖLJNING
 

Kontroll av hormonprofil, CT och eventuellt metomidat-PET görs postoperativt för bedömning av radikalitet och andra behandlingsalternativ.

Kontrollerna inkluderar klinisk, biokemisk/hormonell och radiologisk undersökning.

• Hormonmarkörer kontrolleras enligt preoperativ hormonprofil ovan var 3:e månad.
   
• CT thorax och CT/UL/MR buk var 3:e månad under första året postoperativt. Därefter var 3-6:e månad i fem år, därefter 1 gång/år.

Regelbundna terapiutvärderingar sker varannan till var tredje månad efter behandlingsstart. Tumörprogression definieras som förhöjning av hormonnivåer/storleksökning av tumörmassa > 20 % eller förekomst av nytillkommen tumörförändring.

Recidiv upp till 10 år efter radikal operation är vanligt förekommande. Även metastasering till lever, lungor, lymfkörtlar och skelettet kan uppkomma. Livslång uppföljning är därför viktig. Reoperation eller terapibyte bör övervägas vid återfall, metastaser/progression eller svår toxicitetinjuren är en del av kroppens endokrina systemet. Den består av små organ strax ovanför njurarna. Dessa organ är ansvariga för utsöndringen av hormoner i samband med hypotalamus och hypofys. Även om binjuren anses vara en orgel är den gjord egentligen av två olika typer av vävnad som är ansvariga för olika kategorier av hormoner. När tumörerna växer på binjuren, gör det att dessa organ att överproducera respektive hormoner, som orsakar sjukdom

binjurebarken

binjurebarken är det organ som ansvarar för många metabolism hormoner och aldosteron, vilket är den steroid som ger manliga egenskaper. . När tumörerna är närvarande, för många ämnesomsättning hormoner orsaka sjukdomar, såsom Cushings syndrom. Människor med Cushings har problem med vikt och högt blodtryck.

Binjuremärgen

binjuremärgen ansvarar för kroppens "kamp eller flykt" svar. Kroppens reaktion är genom utsöndring av noradrenalin och adrenalin (noradrenalin och adrenalin). De hormoner höjer hjärtfrekvensen, sammandra blodkärl och lägre onödiga aktivitet som matsmältning, bromsa den glatta muskulaturen sammandragningar i tarmarna.

Malignt Versus Godartad

Godartade tumörer tyder på att tillväxten på binjurarna är inte cancer. En elakartad tumör innebär att celler med förmåga att metastaserande och sprida sig till andra organ. Även cancertumörer är mer oroande, kan båda typerna av tillväxt tryck på binjurarna, vilket får dem att utsöndra mer hormon än nödvändigt. En biopsi görs för att utvärdera tillståndet av tumören för att avgöra om det är elakartade eller godartade.

Diagnos

Vissa binjuretumörer finns som en del av tester som utförs av andra skäl. En patient kan genomgå en datortomografi för andra sjukdomar, och läkaren hittar en indikation om de resultat som tyder svullnad. En onormalt stor binjuren på testresultat kan tyda på tumörtillväxt. Diagnos bedrivs också genom symtom. Vissa symtom som högt blodtryck eller problem vikt ange en möjlig binjuren tumör.

Behandling

Om tumören är liten, godartad och medför inga symtom, kan läkaren är överens om att operation inte är nödvändig. Läkaren kommer att schemalägga en uppföljning möte för att övervaka eventuella framtida tillväxt. Om tumören är för stor eller cancer, kommer läkaren förskriva operation för att avlägsna tillväxten. Operationen görs vanligtvis laparoscopically förutom om tillväxten visas som cancer.

KÄLLA2